Un ensayo de pamiparib con tislelizumab en pacientes con tumores avanzados con defectos de reparación de recombinación homóloga (IMPARP-HRD)

Criterios de inclusión:

1. Haber dado su consentimiento informado por escrito
2. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad

3. El paciente tiene documentación de al menos 1 de las siguientes características genómicas asociadas con HRD

   • Cohorte A - cualquiera de:

     • Una alteración genética somática o de línea germinal que se sabe o se sospecha que es perjudicial en uno de los siguientes genes relacionados con HR (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Una alteración genética somática que se sabe o se sospecha que es perjudicial en BRCA1 o BRCA2
     • Una firma mutacional prevalente 3 determinada por WGS (≥ 20 % del total de mutaciones atribuidas)
     • La presencia de un estado HRD positivo usando un ensayo NGS que incluye evaluación de inestabilidad genómica
     • La cohorte A excluye el cáncer de ovario seroso de alto grado, el TNBC y el cáncer de próstata
   • Cohorte B: una mutación patógena de BRCA1 o BRCA2 en la línea germinal muestra obtenida en cualquier momento.
4. El paciente acepta la recolección y el uso de su muestra de biopsia de tumor fresco durante la selección de WGS. Nota: No se requiere una biopsia de tumor fresco para los pacientes a quienes se les ha realizado WGS dentro de los 12 meses anteriores al registro en el estudio.
5. Continúa cumpliendo con todos los criterios de inclusión según el protocolo TRIAGE Framework
6. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST 1.1 (ver Apéndice 2)

7. Función hematológica y de órgano blanco adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al registro, independientemente de la transfusión de sangre o plaquetas dentro de las 2 semanas:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/L
   • RAN ≥ 1,5x109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x109/L
   • ALT ≤ 3,0 x LSN, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas
   • AST ≤ 3,0 x LSN, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis hepáticas
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (en el fraccionamiento ≤ 90 % de la bilirrubina total debe estar sin conjugar.

   La bilirrubina total debe ser <4 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert)

   • Creatinina sérica ≤ 1,5x ULN o eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 por ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas (CKD-EPI) (apéndice 5)
   • INR ≤ 1,5x ULN (≤2,5x LSN si toma anticoagulantes)
8. El paciente tiene la capacidad de tomar medicamentos orales sin antecedentes médicos de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, u otras condiciones que puedan perjudicar el cumplimiento y/o la absorción del tratamiento del estudio.
9. WOCBP debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice 3), y tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al registro en el estudio.
10. Los hombres no estériles y sus parejas femeninas deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los varones no estériles deben evitar la donación de esperma durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después del último fármaco del estudio.
11. La paciente debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 6 meses posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las biopsias, el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Se aplica uno o más de los criterios de exclusión según el protocolo TRIAGE Framework

2. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP

   Nota: Se permite el bloqueo previo del punto de control inmunitario siempre que se cumplan todos los criterios a continuación:

   • Los pacientes no deben haber recibido el bloqueo del punto de control inmunitario dentro de los 28 días posteriores al registro en el estudio.
   • Los pacientes no deben haber experimentado una toxicidad que condujera a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.

   • Todos los EA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o resueltos al grado.

     1 antes de la selección para este estudio. Los pacientes con un EA endocrino debido a la inmunoterapia están permitidos siempre que se mantengan estables con una terapia de reemplazo adecuada y estén asintomáticos.

   • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisolona o equivalente por día.
3. Cualquier toxicidad no resuelta (≥CTCAE grado 2) de la terapia anticancerígena previa, con la excepción de la alopecia pérdida auditiva, neuropatía periférica) son elegibles
4. Tratamiento con inductores potentes de CYP3A en los 10 días (o ≤ 5 semividas, lo que sea más corto) antes del registro. Necesidad conocida de tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 durante el tratamiento del estudio.

5. Antecedentes sintomáticos o actuales de metástasis del SNC en progresión activa. Los pacientes con antecedentes de lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

   • La enfermedad medible según RECIST 1.1 debe estar presente fuera del SNC
   • En pacientes que han recibido terapia dirigida al SNC, no hay evidencia clínica de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el registro en el estudio (no se requiere reevaluación radiológica)
   • El paciente no ha recibido radioterapia dentro de los 14 días anteriores al registro Nota: Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable

   Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas en los que no está indicada la terapia dirigida al SNC son elegibles

6. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
7. QTc medio ≥ 470 ms calculado a partir de ECG triplicados utilizando la corrección de Fredericia

8. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que puede recaer, con las siguientes excepciones:

   • Diabetes tipo 1 controlada
   • Hipotiroidismo manejado sin otro tratamiento que con terapia de reemplazo hormonal
   • Enfermedad celíaca controlada
   • Enfermedad de la piel que no requiere tratamiento sistémico (p. vitíligo, psoriasis, alopecia)
   • Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra en ausencia de factores desencadenantes externos

9. Cualquier condición que requirió tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otro medicamento inmunosupresor dentro de las 2 semanas anteriores al registro, con las siguientes excepciones:

   • Esteroide de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente)
   • Corticosteroide tópico, ocular, intraarticular, intranasal o inhalatorio con absorción sistémica mínima
   • Ciclo corto (≤ 7 días) de corticosteroides prescritos de forma profiláctica o para el tratamiento de una enfermedad no autoinmune
10. Prueba de VIH positiva en la selección
11. Pacientes con VHB activo (crónico o agudo; definido como tener una prueba de HBsAg positiva en la selección) o VHC Nota: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de HBcAb y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
12. Pacientes con infecciones crónicas o activas graves que requieren terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral sistémica, incluida la tuberculosis activa y COVID-19
13. Pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades sistémicas no controladas, como diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc.
14. Antecedentes de hepatitis no viral o cirrosis

15. Cualquiera de los siguientes criterios cardiovasculares:

    • Evidencia actual de isquemia cardiaca.
    • Embolia pulmonar sintomática actual.
    • Infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes del registro en el estudio.
    • Insuficiencia cardíaca de la clasificación III o IV de la New York Heart Association (consulte el Apéndice 6) ≤ 6 meses antes del registro en el estudio.
    • Arritmia ventricular de grado ≥ 2 ≤ 6 meses antes del registro en el estudio.
    • Antecedentes de accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio.
16. Se le ha administrado una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
17. Sensibilidad conocida a cualquier componente de pamiparib y/o tislelizumab