Próba pamiparybu z tislelizumabem u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z defektami naprawczymi rekombinacji homologicznej (IMPARP-HRD)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraziłem pisemną świadomą zgodę
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat

3. Pacjent ma udokumentowaną co najmniej 1 z następujących cech genomicznych związanych z HRD

   • Kohorta A – dowolne z:

     • Zarodkowa lub somatyczna zmiana genetyczna, o której wiadomo lub podejrzewa się, że jest szkodliwa w jednym z następujących genów związanych z HR (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Somatyczna zmiana genetyczna, o której wiadomo lub podejrzewa się, że jest szkodliwa w BRCA1 lub BRCA2
     • Przeważająca sygnatura mutacji 3 określona przez WGS (≥ 20% wszystkich przypisanych mutacji)
     • Obecność pozytywnego statusu HRD przy użyciu testu NGS, który obejmuje ocenę niestabilności genomowej
     • Kohorta A wyklucza surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, TNBC i raka gruczołu krokowego
   • Kohorta B – patogenna mutacja linii zarodkowej BRCA1 lub BRCA2 Uwaga: Cechy genomu związane z HRD muszą być określone na podstawie próbki pobranej ≤ 12 miesięcy przed datą rejestracji do tego badania, z wyjątkiem zmian genetycznych linii zarodkowej, które można było określić na podstawie próbka pobrana w dowolnym momencie.
4. Pacjent wyraża zgodę na pobranie i wykorzystanie próbki świeżej biopsji guza podczas badania przesiewowego w kierunku WGS Uwaga: Świeża biopsja guza nie jest wymagana w przypadku pacjentów, u których wykonano WGS w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją do badania
5. Nadal spełnia wszystkie kryteria włączenia zgodnie z protokołem ramowym TRIAGE
6. Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST 1.1 (patrz Załącznik 2)

7. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed rejestracją, niezależnie od transfuzji krwi lub płytek krwi w ciągu 2 tygodni:

   • Hemoglobina ≥ 90 g/l
   • ANC ≥ 1,5x109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x109/l
   • AlAT ≤ 3,0 x GGN, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby
   • AspAT ≤ 3,0 x GGN, niezależnie od obecności lub braku przerzutów do wątroby
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (Podczas frakcjonowania ≤ 90% bilirubiny całkowitej powinno być niezwiązane.

   Stężenie bilirubiny całkowitej musi być <4 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta)

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x GGN lub eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 według równania Współpracy Epidemiologicznej w Przewlekłej Chorobie Nerek (CKD-EPI) (załącznik 5)
   • INR ≤ 1,5x GGN (≤2,5x GGN w przypadku przyjmowania antykoagulantów)
8. Pacjent jest w stanie przyjmować leki doustnie bez zaburzeń wchłaniania lub innych przewlekłych chorób żołądkowo-jelitowych w wywiadzie lub innych stanów, które mogą utrudniać przestrzeganie zaleceń i/lub wchłanianie badanego leku
9. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń w czasie trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (patrz Załącznik 3) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od rejestracji badania
10. Niesterylni mężczyźni i ich partnerki muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Niesterylni mężczyźni muszą unikać oddawania nasienia przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim badanym leku
11. Pacjentka musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku
12. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu podczas trwania badania, w tym poddawania się biopsjom, leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym kontroli

Kryteria wyłączenia:

1. Obowiązuje jedno lub więcej kryteriów wykluczenia zgodnie z protokołem ramowym TRIAGE

2. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP

   Uwaga: Dozwolona jest wcześniejsza blokada immunologicznego punktu kontrolnego pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   • Pacjenci nie mogli otrzymać blokady immunologicznego punktu kontrolnego w ciągu 28 dni od rejestracji badania
   • Pacjenci nie mogli doświadczyć toksyczności, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii

   • Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do stopnia

     1 przed badaniem przesiewowym w tym badaniu. Pacjenci z endokrynologicznym AE z powodu immunoterapii są dopuszczeni, pod warunkiem, że są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i są bezobjawowi

   • Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu AE, nie doświadczył nawrotu AE w przypadku ponownej prowokacji i nie wymagał dawek podtrzymujących > 10 mg prednizolonu lub równoważnej dawki na dobę
3. Każda nierozwiązana toksyczność (stopień 2 wg CTCAE) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia. utrata słuchu, neuropatia obwodowa) kwalifikują się
4. Leczenie silnymi induktorami CYP3A w ciągu 10 dni (lub ≤ 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rejestracją. Znana potrzeba leczenia silnymi induktorami CYP3A4 podczas leczenia badanego leku.

5. Objawowa lub aktualna historia aktywnie postępujących przerzutów do OUN. Pacjenci z historią leczonych uszkodzeń OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   • Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1 musi być obecna poza OUN
   • U pacjentów, którzy otrzymali terapię ukierunkowaną na OUN, nie ma klinicznych dowodów progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rejestracją do badania (ponowna ocena radiologiczna nie jest wymagana)
   • Pacjent nie był poddawany radioterapii w ciągu 14 dni poprzedzających rejestrację Uwaga: Dopuszczalna jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce

   Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, u których terapia ukierunkowana na OUN nie jest wskazana

6. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
7. Średni odstęp QTc ≥ 470 ms obliczony na podstawie trzech powtórzeń EKG z zastosowaniem poprawki Fredericii

8. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić, z następującymi wyjątkami:

   • Kontrolowana cukrzyca typu 1
   • Niedoczynność tarczycy leczona bez leczenia innego niż hormonalna terapia zastępcza
   • Kontrolowana celiakia
   • Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie)
   • Każda inna choroba, która nie przewiduje się nawrotu przy braku zewnętrznych czynników wyzwalających

9. Każdy stan, który wymagał ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, z następującymi wyjątkami:

   • Steroid zastępujący nadnercza (dawka prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub odpowiednik)
   • Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym
   • Krótki kurs (≤ 7 dni) kortykosteroidów przepisywanych profilaktycznie lub w leczeniu choroby nieautoimmunologicznej
10. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego
11. Pacjenci z aktywnym HBV (przewlekłym lub ostrym; definiowanym jako dodatni wynik testu HBsAg podczas badania przesiewowego) lub HCV. Uwaga: Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność HBcAb i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
12. Pacjenci z ciężkimi przewlekłymi lub czynnymi zakażeniami wymagającymi ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym z czynną gruźlicą i COVID-19
13. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie, niezakaźnym zapaleniem płuc lub niekontrolowanymi chorobami ogólnoustrojowymi, w tym cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, zwłóknieniem płuc, ostrymi chorobami płuc itp.
14. Historia niewirusowego zapalenia wątroby lub marskości wątroby

15. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowo-naczyniowych:

    • Aktualne dowody niedokrwienia serca.
    • Obecna objawowa zatorowość płucna.
    • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rejestracją do badania.
    • Niewydolność serca wg III lub IV klasyfikacji New York Heart Association (patrz Załącznik 6) ≤ 6 miesięcy przed rejestracją do badania.
    • Arytmia komorowa stopnia ≥ 2. ≤ 6 miesięcy przed rejestracją do badania.
    • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
16. Została podana żywa szczepionka w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
17. Znana wrażliwość na jakikolwiek składnik pamiparybu i (lub) tislelizumabu