Una prova di Pamiparib con Tislelizumab in pazienti con tumori avanzati con difetti di riparazione della ricombinazione omologa (IMPARP-HRD)

Criterio di inclusione:

1. Aver fornito il consenso informato scritto
2. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età

3. Il paziente ha la documentazione di almeno 1 delle seguenti caratteristiche genomiche associate a HRD

   • Coorte A - uno qualsiasi di:

     • Un'alterazione genetica germinale o somatica nota o sospettata essere deleteria in uno dei seguenti geni correlati a HR (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Un'alterazione genetica somatica nota o sospettata di essere deleteria in BRCA1 o BRCA2
     • Una firma mutazionale prevalente 3 determinata da WGS (≥ 20% delle mutazioni totali attribuite)
     • La presenza di uno stato HRD positivo utilizzando un test NGS che include la valutazione dell'instabilità genomica
     • La coorte A esclude il carcinoma ovarico sieroso di alto grado, il TNBC e il carcinoma della prostata
   • Coorte B - una mutazione patogena BRCA1 o BRCA2 della linea germinale Nota: le caratteristiche genomiche associate a HRD devono essere state determinate da un campione ottenuto ≤ 12 mesi prima della data di registrazione in questo studio, ad eccezione delle alterazioni genetiche della linea germinale che possono essere state determinate da un campione ottenuto in qualsiasi momento.
4. Il paziente acconsente alla raccolta e all'uso del proprio campione di biopsia tumorale fresca durante lo screening per WGS
5. Continua a soddisfare tutti i criteri di inclusione come da protocollo TRIAGE Framework
6. Malattia misurabile, come definita da RECIST 1.1 (vedi Appendice 2)

7. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima della registrazione, indipendentemente dalla trasfusione di sangue o piastrine entro 2 settimane:

   • Emoglobina ≥ 90 g/L
   • CAN ≥ 1,5x109/l
   • Conta piastrinica ≥ 100 x109/L
   • ALT ≤ 3,0 x ULN, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche
   • AST ≤ 3,0 x ULN, indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi epatiche
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN (al frazionamento ≤ 90% della bilirubina totale deve essere non coniugata.

   La bilirubina totale deve essere <4 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert)

   • Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 secondo l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (appendice 5)
   • INR ≤ 1,5x ULN (≤2,5x ULN se in anticoagulanti)
8. - Il paziente ha la capacità di assumere farmaci per via orale senza anamnesi di malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o altre condizioni che possono danneggiare la compliance e/o l'assorbimento del trattamento in studio
9. Il WOCBP deve accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (vedere Appendice 3) e avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla registrazione dello studio
10. I maschi non sterili e le loro partner devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I maschi non sterili devono evitare la donazione di sperma per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo farmaco in studio
11. La paziente deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
12. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le biopsie, il trattamento e le visite programmate e l'esame, incluso il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Si applica uno o più dei criteri di esclusione previsti dal protocollo TRIAGE Framework

2. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP

   Nota: il precedente blocco del checkpoint immunitario è consentito a condizione che tutti i criteri seguenti siano soddisfatti:

   • I pazienti non devono aver ricevuto il blocco del checkpoint immunitario entro 28 giorni dalla registrazione dello studio
   • I pazienti non devono aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia

   • Tutti gli eventi avversi durante la somministrazione di una precedente immunoterapia devono essersi risolti completamente o risolti al grado

     1 prima dello screening per questo studio. I pazienti con un evento avverso endocrino dovuto a immunoterapia sono consentiti a condizione che siano stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e siano asintomatici

   • Non deve aver richiesto l'uso di ulteriori immunosoppressori diversi dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisolone o equivalente al giorno
3. Qualsiasi tossicità irrisolta (≥CTCAE grado 2) da precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia perdita dell'udito, neuropatia periferica) sono ammissibili
4. Trattamento con forti induttori del CYP3A entro 10 giorni (o ≤ 5 emivite, qualunque sia il più breve) prima della registrazione. Necessità nota di trattamento con forti induttori del CYP3A4 durante il trattamento in studio.

5. Storia sintomatica o attuale di metastasi del SNC in progressione attiva. I pazienti con una storia di lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   • La malattia misurabile secondo RECIST 1.1 deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale
   • Nei pazienti che hanno ricevuto una terapia diretta al SNC, non vi è evidenza clinica di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la registrazione allo studio (non è richiesta una rivalutazione radiologica)
   • Il paziente non ha ricevuto radioterapia nei 14 giorni precedenti la registrazione Nota: è consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile

   Nota: sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche in cui la terapia diretta al SNC non è indicata

6. Storia della malattia leptomeningea
7. QTc medio ≥ 470 ms calcolato da ECG triplicati utilizzando la correzione di Fredericia

8. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che può recidivare, con le seguenti eccezioni:

   • Diabete di tipo 1 controllato
   • Ipotiroidismo gestito senza alcun trattamento se non con la terapia ormonale sostitutiva
   • Celiachia controllata
   • Malattia della pelle che non richiede trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, alopecia)
   • Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi in assenza di fattori scatenanti esterni

9. Qualsiasi condizione che ha richiesto un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima della registrazione, con le seguenti eccezioni:

   • Steroide sostitutivo surrenale (dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente)
   • Corticosteroide topico, oculare, intrarticolare, intranasale o inalatorio con assorbimento sistemico minimo
   • Breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi o per il trattamento di una condizione non autoimmune
10. Test HIV positivo allo screening
11. Pazienti con HBV attivo (cronico o acuto; definito come avente un test HBsAg positivo allo screening) o HCV Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di HBcAb e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV
12. Pazienti con gravi infezioni croniche o attive che richiedono una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale, inclusa la tubercolosi attiva e COVID-19
13. Pazienti con una storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie sistemiche non controllate, inclusi diabete, ipertensione, fibrosi polmonare, malattie polmonari acute, ecc.
14. Storia di epatite non virale o cirrosi

15. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiovascolari:

    • Prove attuali di ischemia cardiaca.
    • Embolia polmonare sintomatica in atto.
    • Infarto miocardico acuto ≤ 6 mesi prima della registrazione allo studio.
    • Insufficienza cardiaca di classificazione III o IV della New York Heart Association (vedere Appendice 6) ≤ 6 mesi prima della registrazione allo studio.
    • Aritmia ventricolare di grado ≥ 2 ≤ 6 mesi prima della registrazione allo studio.
    • Storia di accidente cerebrovascolare entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci in studio.
16. È stato somministrato un vaccino vivo entro 4 settimane prima della registrazione
17. Sensibilità nota a qualsiasi componente di pamiparib e/o tislelizumab