Eine Studie zu Pamiparib mit Tislelizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren mit Reparaturdefekten durch homologe Rekombination (IMPARP-HRD)

Einschlusskriterien:

1. Eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre alt

3. Der Patient hat eine Dokumentation von mindestens 1 der folgenden genomischen Merkmale im Zusammenhang mit HRD

   • Kohorte A – eine von:

     • Eine Keimbahn- oder somatische genetische Veränderung, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie in einem der folgenden HR-bezogenen Gene schädlich ist (ATM, CDK12, PALB2, ARID1A, ATRX, BLM, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MSH2, NBN, RAD50, RAD51C, RAD51D, WRN)
     • Eine somatische genetische Veränderung, von der bekannt ist oder vermutet wird, dass sie bei BRCA1 oder BRCA2 schädlich ist
     • Eine vorherrschende Mutationssignatur 3, bestimmt durch WGS (≥ 20 % aller zugeschriebenen Mutationen)
     • Das Vorhandensein eines positiven HRD-Status unter Verwendung eines NGS-Assays, der eine Bewertung auf genomische Instabilität umfasst
     • Kohorte A schließt hochgradigen serösen Eierstockkrebs, TNBC und Prostatakrebs aus
   • Kohorte B – eine pathogene BRCA1- oder BRCA2-Mutation in der Keimbahn Hinweis: Genomische Merkmale im Zusammenhang mit HRD müssen anhand einer Probe bestimmt worden sein, die ≤ 12 Monate vor dem Datum der Registrierung für diese Studie entnommen wurde, mit Ausnahme von genetischen Keimbahnveränderungen, die bestimmt worden sein können aus a Probenahme jederzeit möglich.
4. Der Patient stimmt der Entnahme und Verwendung seiner frischen Tumorbiopsieprobe während des Screenings auf WGS zu. Hinweis: Eine frische Tumorbiopsie ist nicht erforderlich für Patienten, bei denen innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung für die Studie WGS durchgeführt wurde
5. Erfüllt weiterhin alle Einschlusskriterien gemäß dem TRIAGE Framework-Protokoll
6. Messbare Krankheit, wie in RECIST 1.1 definiert (siehe Anhang 2)

7. Ausreichende hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch folgende Laborergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung, unabhängig von Blut- oder Thrombozytentransfusionen innerhalb von 2 Wochen:

   • Hämoglobin ≥ 90 g/l
   • ANC ≥ 1,5 x 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • ALT ≤ 3,0 x ULN, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen
   • AST ≤ 3,0 x ULN, unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Bei Fraktionierung sollten ≤ 90 % des Gesamtbilirubins unkonjugiert sein.

   Gesamtbilirubin muss bei Patienten mit Gilbert-Syndrom < 4 x ULN sein)

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 nach der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Anhang 5)
   • INR ≤ 1,5x ULN (≤2,5x ULN bei Einnahme von Antikoagulanzien)
8. Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente ohne Anamnese von Malabsorption oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder anderen Erkrankungen einzunehmen, die die Compliance und/oder Absorption der Studienbehandlung beeinträchtigen können
9. WOCBP muss sich bereit erklären, für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (siehe Anhang 3) eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und innerhalb von 7 Tagen nach der Studienregistrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest zu haben
10. Unsterile Männer und ihre Partnerinnen müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Nicht sterile Männer müssen Samenspenden für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienmedikation vermeiden
11. Die weibliche Patientin muss zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen
12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung von Biopsien, Behandlungen und geplanten Besuchen und Untersuchungen einschließlich Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Es trifft eines oder mehrere der Ausschlusskriterien gemäß dem TRIAGE-Framework-Protokoll zu

2. Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer

   Hinweis: Eine vorherige Immun-Checkpoint-Blockade ist zulässig, sofern alle nachstehenden Kriterien erfüllt sind:

   • Die Patienten dürfen die Immun-Checkpoint-Blockade nicht innerhalb von 28 Tagen nach Studienregistrierung erhalten haben
   • Bei den Patienten darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat

   • Alle UE während einer vorangegangenen Immuntherapie müssen vollständig oder bis zum Grad abgeklungen sein

     1 vor dem Screening für diese Studie. Patienten mit einem endokrinen AE aufgrund einer Immuntherapie sind zugelassen, sofern sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind

   • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednisolon oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein
3. Jegliche ungelöste Toxizität (≥ CTCAE-Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie. Schwerhörigkeit, periphere Neuropathie) sind förderfähig
4. Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren innerhalb von 10 Tagen (oder ≤ 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist) vor der Registrierung. Bekannte Notwendigkeit einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren während der Studienbehandlung.

5. Symptomatische oder aktuelle Vorgeschichte von aktiv fortschreitenden ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen
   • Bei Patienten, die eine ZNS-gerichtete Therapie erhalten haben, gibt es keinen klinischen Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und der Registrierung für die Studie (eine radiologische Neubewertung ist nicht erforderlich).
   • Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keine Strahlentherapie erhalten. Hinweis: Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig

   Hinweis: Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, bei denen eine auf das ZNS gerichtete Therapie nicht indiziert ist, sind geeignet

6. Geschichte der leptomeningealen Krankheit
7. Mittleres QTc ≥ 470 ms, berechnet aus Dreifach-EKGs unter Verwendung der Fredericia-Korrektur

8. Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die rezidivieren kann, mit den folgenden Ausnahmen:

   • Kontrollierter Typ-1-Diabetes
   • Hypothyreose wurde ohne andere Behandlung als mit einer Hormonersatztherapie behandelt
   • Kontrollierte Zöliakie
   • Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie)
   • Jede andere Krankheit, von der erwartet wird, dass sie ohne äußere auslösende Faktoren nicht wieder auftritt

9. Jede Erkrankung, die innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erforderte, mit den folgenden Ausnahmen:

   • Nebennierenersatzsteroid (Dosis ≤ 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent)
   • Topisches, okulares, intraartikuläres, intranasales oder inhalatives Kortikosteroid mit minimaler systemischer Resorption
   • Kurzbehandlung (≤ 7 Tage) von Kortikosteroiden, die prophylaktisch oder zur Behandlung einer nicht autoimmunen Erkrankung verschrieben werden
10. Positiver HIV-Test beim Screening
11. Patienten mit aktivem HBV (chronisch oder akut; definiert als positiver HBsAg-Test beim Screening) oder HCV Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist
12. Patienten mit schweren chronischen oder aktiven Infektionen, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern, einschließlich aktiver Tuberkulose und COVID-19
13. Patienten mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, nicht infektiöser Pneumonitis oder unkontrollierten systemischen Erkrankungen, einschließlich Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose, akuten Lungenerkrankungen usw.
14. Vorgeschichte einer nicht-viralen Hepatitis oder Zirrhose

15. Eines der folgenden kardiovaskulären Kriterien:

    • Aktuelle Hinweise auf kardiale Ischämie.
    • Aktuelle symptomatische Lungenembolie.
    • Akuter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Studienregistrierung.
    • Herzinsuffizienz der New York Heart Association-Klassifikation III oder IV (siehe Anhang 6) ≤ 6 Monate vor Studienregistrierung.
    • Ventrikuläre Arrhythmie Grad ≥ 2 ≤ 6 Monate vor Studienregistrierung.
    • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
16. Wurde innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung ein Lebendimpfstoff verabreicht
17. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Pamiparib und/oder Tislelizumab