Effektiviteten af ​​fjern iskæmisk prækonditionering til forebyggelse af kontrastinduceret akut nyreskade hos patienter, der gennemgår koronar angiogram. (RIP-CI-AKI)

Brugen af ​​billeddiagnostik er stigende i klinisk praksis, enten til diagnose eller intervention. I disse billeddannelsesprocesser er kontrastmiddel (CM) meget brugt. Imidlertid kan CM-administration inducere kontrast-induceret nefropati (CI-AKI). CI-AKI er den tredjehyppigste årsag til nyreinsufficiens, og forekomsten varierer fra 2 % til 50 % afhængigt af patientens risikofaktorer; desuden har undersøgelser vist, at CI-AKI forekommer hos 2% til 25% af patienter, der gennemgår koronar intervention. CI-AKI er forbundet med signifikant mortalitet og morbiditet hos patienter, der gennemgår koronar angiografi eller andre diagnostiske kontrastundersøgelser. Vi vurderede den seneste lovende evidens for evnen af ​​fjern iskæmisk prækonditionering (RIPC) til at reducere forekomsten af ​​CI-AKI hos patienter, der gennemgår koronar angiogram (CA) eller diagnostiske kontrastundersøgelser såsom CT-angiogram, samtidig med at det er et ikke- invasiv, billig, nem og sikker metode uden negative virkninger. Der er dog behov for flere randomiserede kontrollerede forsøg for at bekræfte disse foreløbige resultater.

Formålet med denne undersøgelse er at minimere forekomsten af ​​CI-AKI ved University of Texas Medical Branch (UTMB). Hvis det blev fundet at være en effektiv metode, ville RIPC hjælpe med at minimere forekomsten af ​​CI-AKI i alle institutioner over hele kloden, som ville anvende denne intervention.

Det primære mål: i) reducere stigningen i kreatinin til < 0,5 mg/dL post-CA hos patienter med moderat til høj risiko og ii) reducere forekomsten af ​​nyreerstatningsterapi efter CA hos patienter med moderat til høj risiko; iii) vi tilstræber også at fastslå, at RIPC er sikkert og effektivt.

Vi antager, at brugen af ​​RIPC, når den føjes til standard medicinsk behandling (præ- og post-CA-hydrering), vil afbøde virkningerne af kontrast på nyrevaskulaturen og mindske forekomsten af ​​CI-AKI hos patienter med moderat til høj risiko ved University of Texas Medical Branch.

Brugen af ​​jodholdig kontrast til visuelt at forbedre målvaskulaturen er en udbredt diagnostisk teknik, der udføres dagligt på UTMB og rundt om i verden til diagnosticering og behandling af en række forskellige tilstande. En almindelig komplikation af denne procedure er akut nyreskade (AKI), generelt omtalt som kontrast-induceret nefropati (CI-AKI). Denne komplikation kan variere fra en isoleret stigning i serumkreatinin til alvorlig nyreinsufficiens, der nødvendiggør nyreudskiftningsterapi. Incidensen af ​​CI-AKI er blevet rapporteret til ca. 2-50 %, afhængigt af definitionen og følsomheden af ​​assay, der anvendes til at vurdere GFR i hospitalsmiljøet. Derudover er CI-AKI forbundet med betydelig dødelighed og morbiditet. Hvis det viser sig at være gavnligt, vil RIPC medføre en reduktion i forekomsten af ​​CI-AKI og dermed medvirke til at reducere hospitalsindlæggelse og dødelighed af nyreætiologi efter en given kontrastprocedure.

Risikofaktorer for CI-AKI omfatter alder > 75, hypotension, CHF, anæmi, diabetes, patienter med en baseline serumkreatinin på mere end 1,5 mg/dL og mængden af ​​anvendt kontrastmiddel. Tilstedeværelsen af ​​underliggende nyreinsufficiens synes at give særlig modtagelighed. Selvom de fleste undersøgelser udelukker patienter med alvorlig nyreinsufficiens, har Rihal et al. rapporterer, at hos patienter med en kreatinin >3,0 (og GFR < 30) var forekomsten af ​​CI-AKI 31 %.

Desværre er robuste strategier til at forhindre CI-AKI minimale. Forskning har undersøgt brugen af ​​natriumbicarbonat, tilsætning af N-acetylcystein eller holding af RAAS (Renin-angiotensin-aldosteron system)-blokkere, men fandt alle disse tre strategier ineffektive. På nuværende tidspunkt er den eneste validerede strategi til at forhindre CI-AKI brugen af ​​væskeadministration for at sikre tilstrækkelig nyreperfusion. Indgivelse af intravenøs væske før og efter proceduren betragtes i øjeblikket som standardbehandling. I en undersøgelse, der involverede 408 patienter med intakt nyrefunktion, der fik isotonisk saltvand (NS) (1cc/kg/time før perkutan angiografi og 24 timer efter), var forekomsten af ​​CI-AKI inden for de følgende 3 dage 21 % i gruppen uden NS og 11 % i NS+-gruppen (p=0,016). Yderligere var CI-AKI forbundet med øget risiko for død (15,2 % vs 2,8 %; p<0,0001) og behov for nyreudskiftningsterapi (13,4 % vs 0 %; p<0,0001). I et andet forsøg, der involverede 216 patienter, reducerede hydrering før og efter proceduren forekomsten af ​​CI-AKI i den hydrerede gruppe versus den ikke-hydrerede kontrolgruppe med 20,4 % versus 35,2 %, p<0,05). Disse resultater blev bekræftet i POSEIDON forsøget, som også viste, at en LVEDP (venstre ventrikulært end-diastolisk tryk) styret hydreringsstrategi til forebyggelse af CI-AKI resulterer i en endnu større relativ og absolut risikoreduktion i kontrast nefropati sammenlignet med standarden hydreringsstrategi.

Patofysiologien af ​​CI-AKI menes at involvere vasokonstriktion i nyrearterie og udvikling af reaktive oxygenarter, som fører til direkte renal oxidativ stress og iskæmisk skade.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) definerer CI-AKI som en stigning i serum-kreatininniveauet ≥0,5 mg/dl eller >25 % sammenlignet med basislinjeværdien inden for en periode på 48-72 timer efter administration af kontrastmiddel (CM).

Definitionen af ​​fjern iskæmisk prækonditionering er ikke så enkel. Ifølge et patofysiologisk koncept inducerer gentagen kortvarig iskæmi i et organ en ''resistens'' mod en senere forlænget iskæmi. Det vil sige, at en kort periode med iskæmi inducerer endogene beskyttelsesmekanismer, der øger vævstolerance over for efterfølgende dødelig iskæmi. Dette er en fysiologisk adaptiv mekanisme til beskyttelse af væv, der står over for hypoperfusion, som har terapeutisk potentiale, når iskæmi-reperfusion induceres på en målrettet måde. I 1982 blev denne mekanisme kaldet iskæmisk prækonditionering (IPC) fremhævet for første gang på hundemodeller i myokardieinfarkt. I eksperimenter blev cyklusser med alternerende iskæmi og reperfusion påført hunde ved at bruge en ballon til at okkludere en kranspulsåre. Dette tillod forebyggelse af nekrotiske myokardieterritorier. Disse resultater har åbnet udsigter til en mulig anvendelse af denne metode til prækonditionering til myokardiebeskyttelse såvel som prækonditionering til nyrebeskyttelse hos mennesker.

Vores fjerntliggende iskæmiske prækonditioneringsprotokol ville omfatte fire (4) cyklusser af 5 min iskæmi efterfulgt af 5 min reperfusion for den eksperimentelle gruppe. BP-manchetten placeres omkring den øvre ikke-dominante arm (f.eks. øverste venstre arm hos en højrehåndet patient) og pustes op til et tryk, der er indstillet til 50 mmHg højere end baseline systolisk BP for at inducere forbigående iskæmi efterfulgt af efterfølgende deflation for at sikre 5 minutters reperfusion i RIPC-gruppen. Fraværet af distal puls vil blive bekræftet med Doppler-evaluering eller palpation af den radiale og ulnare arterie.

I kontrolgruppen ville sham-prækonditionering blive udført ved at puste en overarms blodtryksmanchet op til diastoliske trykniveauer og derefter tømme manchetten til 10 mm Hg under det diastoliske tryk i 5 minutter for at opretholde ikke-iskæmisk overarmskompression til blændende formål mht. til patienterne; dette vil blive efterfulgt af fuldstændig udtømning af manchetten i 5 minutter. Igen ville der være sikret i alt fire cyklusser. Hos personer med BMI > 30 kg/m2 vil der blive brugt en dedikeret blodtryksmanchet til overvægtige patienter. Tiden fra RIPC til proceduren (enten CA eller diagnostisk kontrastundersøgelse) vil være inden for <120 minutter i alle undersøgelser.

Patienterne vil blive tilfældigt tildelt i et 1:1-forhold til enten kontrolgruppen eller RIPC-gruppen. Randomisering vil blive udført af dataanalysesoftware, som vil afgøre, om patienten vil falde ind under RIPC-armen vs. Sham-procedurearmen.

Alle patienter vil modtage standardbehandling til patienter med nedsat nyrefunktion, der gennemgår CA:

Anbefalet hydrering vil bestå af infusion af saltvand 0,9 % opløsning med en hastighed på 1 mL/Kg/time i 12 timer før kontrastmiddelinjektion og op til 12 timer derefter, medmindre der er tegn på væskeoverbelastning, hvilket kontraindikerer yderligere væskeadministration. Metformin, angiotensin-konverterende enzymhæmmere, angiotensin II-receptorblokkere, diuretika og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler vil blive afbrudt mindst 24 timer før angiografien. Blodprøver til grundlæggende metabolisk panel (BMP) ville blive udtaget før koronar intervention/diagnostisk kontrastundersøgelse og gentaget 48-72 timer efter kontrastmiddeladministration. En endelig BMP ville blive kontrolleret 6 uger efter kontrastproceduren.

Efter IRB-godkendelse vil undersøgelser begynde med et mål om at inkludere 300 patienter i undersøgelsen med en foreløbig tidslinje på tre (3) år. Vi vil opnå BMP'er på dagen for proceduren (for at dokumentere baseline kreatinin), og derefter gentage 48-72 timer efter CA/diagnostiske kontrastundersøgelser. Der kræves ingen yderligere besøg bortset fra et besøg hos phlebotomist for at få BMP kontrolleret inden for 48-72 timer og endnu et besøg for gentagen BMP-kontrol efter 6 uger. Næsten alle vores patienter, der gennemgår CA, vil have en opfølgningsaftale med deres PCP inden for de næste 3-7 dage, men der kræves ingen ekstra besøg til undersøgelsesformålet. Ingen ekstra omkostninger fra patientens side ville være nødvendige.

Vores interventionsgruppe - fjern iskæmisk prækonditioneringsgruppe - ville være genstand for fire (4) cyklusser af 5 min iskæmi efterfulgt af 5 min reperfusion for den eksperimentelle gruppe. BP-manchetten placeres omkring den øvre ikke-dominante arm (f.eks. øverste venstre arm hos en højrehåndet patient) og pustes op til et tryk, der er indstillet til 50 mmHg højere end baseline systolisk BP for at inducere forbigående iskæmi efterfulgt af efterfølgende deflation for at sikre 5 minutters reperfusion i RIPC-gruppen. Fraværet af distal puls vil blive bekræftet med Doppler-evaluering eller palpation af den radiale og ulnare arterie.

I kontrolgruppen ville sham-prækonditionering blive udført ved at puste en overarms blodtryksmanchet op til diastoliske trykniveauer og derefter tømme manchetten til 10 mm Hg under det diastoliske tryk i 5 minutter for at opretholde ikke-iskæmisk overarmskompression til blændende formål mht. til patienterne; dette vil blive efterfulgt af fuldstændig udtømning af manchetten i 5 minutter. Igen ville der være sikret i alt fire cyklusser. Hos personer med BMI > 30 kg/m2 vil der blive brugt en dedikeret blodtryksmanchet til overvægtige patienter. Tiden fra RIPC til proceduren (enten CA eller diagnostisk kontrastundersøgelse) vil være inden for <120 minutter i alle undersøgelser.

Ud over vores ovennævnte intervention (RIPC), vil alle patienter modtage standardbehandling for patienter med nedsat nyrefunktion, der gennemgår CA som nævnt nedenfor (nr.1 og nr.2):-

Nr.1: Anbefalet hydrering vil bestå af infusion af saltvand 0,9 % opløsning med en hastighed på 1 mL/Kg/h i 12 timer før kontrastmiddelinjektion og op til 12 timer derefter, medmindre der er tegn på væskeoverbelastning, hvilket kontraindikerer yderligere væske administration.

Nr.2: Metformin, angiotensin-konverterende enzymhæmmere, angiotensin II-receptorblokkere, diuretika og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler vil blive afbrudt mindst 24 timer før angiografien.