Skuteczność zdalnego przygotowania niedokrwiennego w zapobieganiu ostremu uszkodzeniu nerek wywołanemu kontrastem u pacjentów poddawanych koronarografii. (RIP-CI-AKI)

Wykorzystanie obrazowania jest coraz częstsze w praktyce klinicznej, zarówno do celów diagnostycznych, jak i interwencyjnych. W tych procesach obrazowania szeroko stosuje się środek kontrastowy (CM). Jednak podawanie CM może wywołać nefropatię indukowaną kontrastem (CI-AKI). CI-AKI jest trzecią najczęstszą przyczyną niewydolności nerek, a jej częstość waha się od 2% do 50% w zależności od czynników ryzyka pacjenta; ponadto badania wykazały, że CI-AKI występuje u 2% do 25% pacjentów poddawanych interwencji wieńcowej. CI-AKI wiąże się ze znaczną śmiertelnością i chorobowością u pacjentów poddawanych koronarografii lub innym diagnostycznym badaniom kontrastowym. Oceniliśmy najnowsze obiecujące dowody na zdolność zdalnego kondycjonowania niedokrwiennego (RIPC) do zmniejszenia częstości występowania CI-AKI u pacjentów poddawanych angiografii wieńcowej (CA) lub diagnostycznym badaniom kontrastowym, takim jak angiografia TK, będąc jednocześnie nie- inwazyjna, tania, łatwa i bezpieczna metoda bez skutków ubocznych. Jednak potrzeba więcej randomizowanych badań kontrolowanych, aby potwierdzić te wstępne wyniki.

Celem tego badania jest zminimalizowanie częstości występowania CI-AKI w University of Texas Medical Branch (UTMB). Jeśli metoda RIPC okaże się skuteczna, pomogłaby zminimalizować częstość występowania CI-AKI we wszystkich instytucjach na całym świecie, które przyjęłyby tę interwencję.

Główny cel: i) zmniejszenie wzrostu kreatyniny do < 0,5 mg/dl po CA u pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzyka oraz ii) zmniejszenie częstości leczenia nerkozastępczego po CA u pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzyka; iii) naszym celem jest również ustalenie, czy RIPC jest bezpieczny i skuteczny.

Stawiamy hipotezę, że zastosowanie RIPC, dodane do standardowej terapii medycznej (nawodnienie przed i po CA), złagodzi wpływ kontrastu na układ naczyniowy nerek i zmniejszy częstość występowania CI-AKI u pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzyka na poziomie Oddział Medyczny Uniwersytetu Teksasu.

Stosowanie kontrastu jodowego w celu wizualnego wzmocnienia docelowego układu naczyniowego jest szeroko stosowaną techniką diagnostyczną, wykonywaną codziennie w UTMB i na całym świecie, w celu diagnozowania i leczenia różnych schorzeń. Częstym powikłaniem tej procedury jest ostre uszkodzenie nerek (AKI), ogólnie określane jako nefropatia indukowana kontrastem (CI-AKI). Powikłanie to może wahać się od izolowanego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy do ciężkiej dysfunkcji nerek wymagającej leczenia nerkozastępczego. Częstość występowania CI-AKI oceniano na około 2-50%, w zależności od definicji i czułości testu stosowanego do oceny GFR w warunkach szpitalnych. Ponadto CI-AKI wiąże się ze znaczną śmiertelnością i chorobowością. Jeśli okaże się korzystne, RIPC przyniesie zmniejszenie częstości występowania CI-AKI, a tym samym przyczyni się do zmniejszenia hospitalizacji i śmiertelności z powodu etiologii nerkowej po danej procedurze kontrastowej.

Czynniki ryzyka CI-AKI obejmują wiek > 75 lat, niedociśnienie, CHF, niedokrwistość, cukrzycę, pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 1,5 mg/dl oraz objętość użytego środka kontrastowego. Obecność podstawowej dysfunkcji nerek wydaje się zapewniać szczególną podatność. Chociaż większość badań wyklucza pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek, Rihal i wsp. podają, że u pacjentów z kreatyniną >3,0 (i GFR <30) częstość występowania CI-AKI wynosiła 31%.

Niestety, solidne strategie zapobiegania CI-AKI są minimalne. W badaniach zbadano stosowanie wodorowęglanu sodu, dodanie N-acetylocysteiny lub blokery RAAS (układu renina-angiotensyna-aldosteron), ale wszystkie te trzy strategie okazały się nieskuteczne. Obecnie jedyną potwierdzoną strategią zapobiegania CI-AKI jest podawanie płynów w celu zapewnienia odpowiedniej perfuzji nerek. Dożylne podawanie płynów przed i po zabiegu jest obecnie uważane za standard postępowania. W jednym badaniu z udziałem 408 pacjentów z zachowaną czynnością nerek otrzymujących izotoniczny roztwór soli (NS) (1 cm3/kg/h przed angiografią przezskórną i 24 godziny po) częstość występowania CI-AKI w ciągu kolejnych 3 dni wynosiła 21% w grupie bez NS i 11% w grupie NS+ (p=0,016). Ponadto CI-AKI wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zgonu (15,2% vs 2,8%; p<0,0001) i koniecznością leczenia nerkozastępczego (13,4% vs 0%; p<0,0001). W innym badaniu z udziałem 216 pacjentów nawodnienie przed i po zabiegu zmniejszyło częstość występowania CI-AKI w grupie nawodnionej w porównaniu z grupą kontrolną nienawodnioną o 20,4% w porównaniu z 35,2%, p<0,05). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu POSEIDON, które wykazało również, że strategia nawodnienia LVEDP (ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory) w celu zapobiegania CI-AKI skutkuje jeszcze większym względnym i bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka nefropatii kontrastowej w porównaniu ze standardową strategia nawodnienia.

Uważa się, że patofizjologia CI-AKI obejmuje zwężenie naczyń tętnicy nerkowej i rozwój reaktywnych form tlenu, co prowadzi do bezpośredniego stresu oksydacyjnego nerek i uszkodzenia niedokrwiennego.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) definiuje CI-AKI jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ≥0,5 mg/dl lub >25% w porównaniu z wartością wyjściową w okresie 48-72 godzin po podaniu środka kontrastowego (CM).

Definicja zdalnego niedokrwiennego uwarunkowania wstępnego nie jest tak prosta. Zgodnie z koncepcją patofizjologiczną powtarzające się krótkotrwałe niedokrwienie w narządzie indukuje „odporność” na późniejsze przedłużone niedokrwienie. Oznacza to, że krótki okres niedokrwienia indukuje endogenne mechanizmy ochronne, które zwiększają tolerancję tkanek na późniejsze śmiertelne niedokrwienie. Jest to fizjologiczny, adaptacyjny mechanizm ochrony tkanek narażonych na hipoperfuzję, który ma potencjał terapeutyczny w przypadku ukierunkowanego wywołania niedokrwienia-reperfuzji. W 1982 roku ten mechanizm zwany niedokrwiennym kondycjonowaniem (IPC) został po raz pierwszy podkreślony na psich modelach zawału mięśnia sercowego. W eksperymentach u psów stosowano cykle naprzemiennego niedokrwienia i reperfuzji za pomocą balonu w celu zamknięcia tętnicy wieńcowej. Pozwoliło to na zapobieganie martwicy terytoriów mięśnia sercowego. Wyniki te otworzyły perspektywy na możliwe zastosowanie tej metody wstępnego kondycjonowania do ochrony mięśnia sercowego, jak również wstępnego kondycjonowania do ochrony nerek u ludzi.

Nasz zdalny protokół wstępnego przygotowania niedokrwiennego obejmowałby cztery (4) cykle 5-minutowego niedokrwienia, po których następowałaby 5-minutowa reperfuzja dla grupy eksperymentalnej. Mankiet do pomiaru ciśnienia należy założyć wokół ramienia niedominującego (np. lewego ramienia u pacjenta praworęcznego) i napompować do ciśnienia ustawionego na 50 mmHg wyższego niż wyjściowe ciśnienie skurczowe w celu wywołania przejściowego niedokrwienia, po którym następuje opróżnienie, aby zapewnić 5 minut reperfuzji w grupie RIPC. Brak tętna dystalnego można potwierdzić badaniem dopplerowskim lub badaniem palpacyjnym tętnicy promieniowej i łokciowej.

W grupie kontrolnej wstępne przygotowanie pozorowane polegałoby na napompowaniu mankietu do pomiaru ciśnienia krwi na ramieniu do poziomu ciśnienia rozkurczowego, a następnie opróżnieniu mankietu do ciśnienia 10 mm Hg poniżej ciśnienia rozkurczowego przez 5 minut w celu utrzymania kompresji ramienia bez niedokrwienia w celu zaślepienia w odniesieniu do do pacjentów; następnie nastąpi całkowite opróżnienie mankietu przez 5 minut. Ponownie w sumie zapewnione byłyby cztery cykle. U osób z BMI > 30 kg/m2 zostanie zastosowany mankiet do pomiaru ciśnienia krwi przeznaczony dla pacjentów otyłych. We wszystkich badaniach czas od RIPC do zabiegu (albo CA, albo diagnostycznego badania kontrastowego) będzie wynosił mniej niż 120 min.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy kontrolnej lub grupy RIPC. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania do analizy danych, które określi, czy pacjent kwalifikuje się do grupy RIPC czy do grupy pozorowanej.

Wszyscy pacjenci otrzymają standardową opiekę dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek poddawanych CA:

Zalecane nawodnienie będzie polegać na wlewie 0,9% roztworu soli fizjologicznej z szybkością 1 ml/kg/h przez 12 godzin przed wstrzyknięciem środka kontrastowego i do 12 godzin po jego wstrzyknięciu, chyba że istnieją dowody na przeciążenie płynami, co stanowi przeciwwskazanie do dalszego podawania płynów. Metformina, inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny II, leki moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne zostaną odstawione co najmniej 24 godziny przed angiografią. Próbki krwi do podstawowego panelu metabolicznego (BMP) byłyby pobierane przed interwencją wieńcową/diagnostycznym badaniem kontrastowym i powtarzane 48-72 godziny po podaniu środka kontrastowego. Ostateczny BMP zostanie sprawdzony po 6 tygodniach od zabiegu z kontrastem.

Po zatwierdzeniu przez IRB rozpoczną się badania, których celem jest włączenie do badania 300 pacjentów, ze wstępnym harmonogramem wynoszącym trzy (3) lata. BMP uzyskamy w dniu zabiegu (w celu udokumentowania wyjściowego kreatyniny), a następnie powtórzymy 48-72 h po CA/diagnostycznych badaniach kontrastowych. Żadne dodatkowe wizyty nie byłyby wymagane poza wizytą u flebotomisty w celu sprawdzenia BMP w ciągu 48-72 godzin i kolejną wizytą w celu powtórnego sprawdzenia BMP po 6 tygodniach. Prawie wszyscy nasi pacjenci, którzy przechodzą CA, będą mieli wizytę kontrolną z PCP w ciągu najbliższych 3-7 dni, ale żadne dodatkowe wizyty nie są wymagane w celu przeprowadzenia badania. Żadne dodatkowe koszty ze strony pacjenta nie byłyby konieczne.

Nasza grupa interwencyjna – grupa przygotowania wstępnego do zdalnego niedokrwienia – zostałaby poddana czterem (4) cyklom 5-minutowego niedokrwienia, po których nastąpiła 5-minutowa reperfuzja dla grupy eksperymentalnej. Mankiet do pomiaru ciśnienia należy założyć wokół ramienia niedominującego (np. lewego ramienia u pacjenta praworęcznego) i napompować do ciśnienia ustawionego na 50 mmHg wyższego niż wyjściowe ciśnienie skurczowe w celu wywołania przejściowego niedokrwienia, po którym następuje opróżnienie, aby zapewnić 5 minut reperfuzji w grupie RIPC. Brak tętna dystalnego można potwierdzić badaniem dopplerowskim lub badaniem palpacyjnym tętnicy promieniowej i łokciowej.

W grupie kontrolnej wstępne przygotowanie pozorowane polegałoby na napompowaniu mankietu do pomiaru ciśnienia krwi na ramieniu do poziomu ciśnienia rozkurczowego, a następnie opróżnieniu mankietu do ciśnienia 10 mm Hg poniżej ciśnienia rozkurczowego przez 5 minut w celu utrzymania kompresji ramienia bez niedokrwienia w celu zaślepienia w odniesieniu do do pacjentów; następnie nastąpi całkowite opróżnienie mankietu przez 5 minut. Ponownie w sumie zapewnione byłyby cztery cykle. U osób z BMI > 30 kg/m2 zostanie zastosowany mankiet do pomiaru ciśnienia krwi przeznaczony dla pacjentów otyłych. We wszystkich badaniach czas od RIPC do zabiegu (albo CA, albo diagnostycznego badania kontrastowego) będzie wynosił mniej niż 120 min.

Oprócz naszej wyżej wspomnianej interwencji (RIPC), wszyscy pacjenci otrzymają standardową opiekę dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek poddawanych CA, jak wspomniano poniżej (nr 1 i nr 2): -

Nr 1: Zalecane nawodnienie będzie polegać na infuzji 0,9% roztworu soli fizjologicznej z szybkością 1 ml/kg/h przez 12 godzin przed wstrzyknięciem środka kontrastowego i do 12 godzin później, chyba że istnieją dowody na przeciążenie płynami, co stanowi przeciwwskazanie do dalszego podawania płynów administracja.

Nr 2: Metformina, inhibitory konwertazy angiotensyny, blokery receptora angiotensyny II, leki moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne zostaną odstawione co najmniej 24 godziny przed angiografią.