Wirksamkeit der ferngesteuerten ischämischen Vorkonditionierung zur Prävention einer kontrastmittelinduzierten akuten Nierenschädigung bei Patienten, die sich einer Koronarangiographie unterziehen. (RIP-CI-AKI)

Die Verwendung von Bildgebung nimmt in der klinischen Praxis zu, entweder zur Diagnose oder zur Intervention. Bei diesen bildgebenden Verfahren wird häufig Kontrastmittel (CM) verwendet. Die Verabreichung von CM kann jedoch eine Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (CI-AKI) induzieren. CI-AKI ist die dritthäufigste Ursache für Niereninsuffizienz, und ihre Inzidenz variiert je nach Risikofaktoren des Patienten zwischen 2 % und 50 %; Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass CI-AKI bei 2 % bis 25 % der Patienten auftritt, die sich einer Koronarintervention unterziehen. CI-AKI ist mit erheblicher Mortalität und Morbidität bei Patienten verbunden, die sich einer Koronarangiographie oder anderen diagnostischen Kontrastmitteluntersuchungen unterziehen. Wir bewerteten die neuesten vielversprechenden Beweise für die Fähigkeit der ischämischen Präkonditionierung aus der Ferne (RIPC), die Inzidenz von CI-AKI bei Patienten zu reduzieren, die sich einer Koronarangiographie (CA) oder diagnostischen Kontrastuntersuchungen wie einer CT-Angiographie unterziehen, während sie gleichzeitig ein nicht- invasive, kostengünstige, einfache und sichere Methode ohne Nebenwirkungen. Es sind jedoch mehr randomisierte kontrollierte Studien erforderlich, um diese vorläufigen Ergebnisse zu bestätigen.

Ziel dieser Studie ist es, die Inzidenz von CI-AKI an der University of Texas Medical Branch (UTMB) zu minimieren. Wenn sich RIPC als wirksame Methode herausstellen würde, würde es dazu beitragen, das Auftreten von CI-AKI in allen Institutionen auf der ganzen Welt zu minimieren, die diese Intervention übernehmen würden.

Das primäre Ziel: i) Verringerung des Kreatininanstiegs auf < 0,5 mg/dL nach CA bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko und ii) Verringerung der Inzidenz einer Nierenersatztherapie nach CA bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko; iii) Wir wollen auch nachweisen, dass RIPC sicher und wirksam ist.

Wir gehen davon aus, dass die Verwendung von RIPC, wenn es zur medizinischen Standardtherapie (Hydratation vor und nach CA) hinzugefügt wird, die Auswirkungen des Kontrastmittels auf das Nierengefäßsystem abschwächt und die Inzidenz von CI-AKI bei Patienten mit mittlerem bis hohem Risiko verringert Medizinische Abteilung der Universität von Texas.

Die Verwendung von jodhaltigem Kontrastmittel zur visuellen Verbesserung des Zielgefäßsystems ist eine weit verbreitete Diagnosetechnik, die täglich am UTMB und auf der ganzen Welt zur Diagnose und Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen durchgeführt wird. Eine häufige Komplikation dieses Verfahrens ist die akute Nierenschädigung (AKI), die allgemein als Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (CI-AKI) bezeichnet wird. Diese Komplikation kann von einem isolierten Anstieg des Serumkreatinins bis zu schwerer Nierenfunktionsstörung reichen, die eine Nierenersatztherapie erforderlich macht. Die Inzidenz von CI-AKI wurde mit etwa 2–50 % angegeben, abhängig von der Definition und Empfindlichkeit des zur Beurteilung der GFR im Krankenhausumfeld verwendeten Assays. Darüber hinaus ist CI-AKI mit erheblicher Mortalität und Morbidität verbunden. Wenn sich RIPC als vorteilhaft erweist, wird es zu einer Verringerung der Inzidenz von CI-AKI führen und somit dazu beitragen, Krankenhausaufenthalte und Mortalität aufgrund renaler Ätiologie nach einem bestimmten Kontrastmittelverfahren zu reduzieren.

Zu den Risikofaktoren für CI-AKI gehören Alter > 75, Hypotonie, CHF, Anämie, Diabetes, Patienten mit einem Ausgangsserumkreatinin von mehr als 1,5 mg/dL und die Menge der verwendeten Kontrastmittel. Das Vorliegen einer zugrunde liegenden Nierenfunktionsstörung scheint eine besondere Anfälligkeit zu bieten. Obwohl die meisten Studien Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ausschließen, haben Rihal et al. berichten, dass bei Patienten mit einem Kreatinin > 3,0 (und einer GFR < 30) die Inzidenz von CI-AKI 31 % betrug.

Leider sind robuste Strategien zur Verhinderung von CI-AKI minimal. Die Forschung hat die Verwendung von Natriumbikarbonat, die Zugabe von N-Acetylcystein oder das Halten von RAAS-Blockern (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System) untersucht, fand jedoch alle diese drei Strategien als unwirksam. Derzeit ist die einzige validierte Strategie zur Vorbeugung von CI-AKI die Verabreichung von Flüssigkeiten, um eine ausreichende Nierendurchblutung sicherzustellen. Die intravenöse Flüssigkeitsverabreichung vor und nach dem Eingriff gilt derzeit als Behandlungsstandard. In einer Studie mit 408 Patienten mit intakter Nierenfunktion, die isotonische Kochsalzlösung (NS) erhielten (1 ml/kg/h vor der perkutanen Angiographie und 24 Stunden danach), betrug die Inzidenz von CI-AKI innerhalb der folgenden 3 Tage 21 % in der Gruppe ohne NS und 11 % in der NS+-Gruppe (p = 0,016). Darüber hinaus war CI-AKI mit einem erhöhten Sterberisiko (15,2 % vs. 2,8 %; p < 0,0001) und der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (13,4 % vs. 0 %; p < 0,0001) verbunden. In einer anderen Studie mit 216 Patienten reduzierte die Flüssigkeitszufuhr vor und nach dem Eingriff die Inzidenz von CI-AKI in der hydratisierten Gruppe gegenüber der nicht hydratisierten Kontrollgruppe um 20,4 % gegenüber 35,2 %, p < 0,05). Diese Ergebnisse wurden in der POSEIDON-Studie bestätigt, die auch zeigte, dass eine LVEDP (linksventrikulärer enddiastolischer Druck) gesteuerte Hydratationsstrategie zur Prävention von CI-AKI zu einer noch größeren relativen und absoluten Risikoreduktion der Kontrastmittelnephropathie im Vergleich zum Standard führt Hydratationsstrategie.

Es wird angenommen, dass die Pathophysiologie von CI-AKI eine Vasokonstriktion der Nierenarterie und die Entwicklung reaktiver Sauerstoffspezies umfasst, was zu direktem oxidativem Stress und ischämischer Schädigung der Niere führt.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) definiert CI-AKI als einen Anstieg des Serumkreatininspiegels um ≥ 0,5 mg/dl oder > 25 % im Vergleich zum Ausgangswert innerhalb eines Zeitraums von 48 bis 72 Stunden nach Kontrastmittelgabe (CM).

Die Definition der entfernten ischämischen Vorkonditionierung ist nicht so einfach. Nach einem pathophysiologischen Konzept induziert eine wiederholte kurzzeitige Ischämie in einem Organ eine „Resistenz“ gegen eine spätere verlängerte Ischämie. Das heißt, eine kurze Ischämieperiode induziert endogene Schutzmechanismen, die die Gewebetoleranz gegenüber einer nachfolgenden tödlichen Ischämie erhöhen. Dies ist ein physiologischer adaptiver Mechanismus zum Schutz von Geweben, die einer Hypoperfusion ausgesetzt sind, die therapeutisches Potenzial hat, wenn eine Ischämie-Reperfusion auf gezielte Weise induziert wird. 1982 wurde dieser als ischämische Präkonditionierung (IPC) bezeichnete Mechanismus zum ersten Mal an Hundemodellen bei Myokardinfarkt hervorgehoben. In Experimenten wurden Zyklen abwechselnder Ischämie und Reperfusion bei Hunden angewendet, indem ein Ballon verwendet wurde, um eine Koronararterie zu verschließen. Dies ermöglichte die Verhinderung von nekrotischen myokardialen Territorien. Diese Ergebnisse haben Aussichten auf eine mögliche Verwendung dieses Verfahrens zur Präkonditionierung für den myokardialen Schutz sowie zur Präkonditionierung für den Nierenschutz beim Menschen eröffnet.

Unser Fern-Ischämie-Vorkonditionierungsprotokoll würde vier (4) Zyklen von 5 Minuten Ischämie gefolgt von 5 Minuten Reperfusion für die Versuchsgruppe umfassen. Die BD-Manschette würde um den oberen nicht dominanten Arm gelegt (z. B. den linken Oberarm bei einem rechtshändigen Patienten) und auf einen Druck aufgeblasen, der 50 mmHg höher als der systolische Basislinien-BD eingestellt ist, um eine vorübergehende Ischämie zu induzieren, gefolgt von einem anschließenden Ablassen, um sicherzustellen, dass 5 Minuten Reperfusion in der RIPC-Gruppe. Das Fehlen eines distalen Pulses würde durch Doppler-Auswertung oder Palpation der Radial- und Ulnararterie bestätigt.

In der Kontrollgruppe wurde eine Schein-Vorkonditionierung durchgeführt, indem eine Oberarm-Blutdruckmanschette auf diastolische Druckniveaus aufgepumpt und die Manschette dann 5 Minuten lang auf 10 mm Hg unter dem diastolischen Druck entleert wurde, um eine nicht-ischämische Oberarmkompression für Verblindungszwecke aufrechtzuerhalten zu den Patienten; Anschließend wird die Manschette 5 Minuten lang vollständig entleert. Wieder wären insgesamt vier Zyklen gewährleistet. Bei Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 wird eine spezielle Blutdruckmanschette für adipöse Patienten verwendet. Die Zeit von der RIPC bis zum Eingriff (entweder CA oder diagnostische Kontrastmittelstudie) beträgt in allen Studien weniger als 120 Minuten.

Die Patienten werden zufällig im Verhältnis 1:1 entweder der Kontrollgruppe oder der RIPC-Gruppe zugeteilt. Die Randomisierung wird durch eine Datenanalysesoftware durchgeführt, die bestimmen würde, ob der Patient in den RIPC-Arm oder in den Arm mit Scheinverfahren fallen würde.

Alle Patienten erhalten die Standardversorgung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die sich einer CA unterziehen:

Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr besteht aus der Infusion einer 0,9%igen Kochsalzlösung mit einer Rate von 1 ml/kg/h für 12 Stunden vor der Kontrastmittelinjektion und bis zu 12 Stunden danach, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine Flüssigkeitsüberladung, was eine weitere Flüssigkeitszufuhr kontraindiziert. Metformin, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika werden mindestens 24 Stunden vor der Angiographie abgesetzt. Blutproben für das grundlegende metabolische Panel (BMP) würden vor der koronaren Intervention/diagnostischen Kontraststudie entnommen und 48–72 Stunden nach der Kontrastmittelverabreichung wiederholt. Ein endgültiger BMP würde 6 Wochen nach dem Kontrastverfahren überprüft werden.

Nach der Genehmigung durch das IRB beginnen die Studien mit dem Ziel, 300 Patienten in die Studie aufzunehmen, mit einem vorläufigen Zeitrahmen von drei (3) Jahren. Wir werden BMPs am Tag des Eingriffs erhalten (um das Ausgangskreatinin zu dokumentieren) und dann 48-72 Stunden nach CA/diagnostischen Kontraststudien wiederholen. Abgesehen von einem Besuch beim Phlebotomisten zur Überprüfung des BMP innerhalb von 48-72 Stunden und einem weiteren Besuch zur erneuten BMP-Überprüfung nach 6 Wochen wären keine zusätzlichen Besuche erforderlich. Fast alle unsere Patienten, die sich einer CA unterziehen, haben in den nächsten 3-7 Tagen einen Nachsorgetermin bei ihrem Hausarzt, aber für den Studienzweck sind keine zusätzlichen Besuche erforderlich. Es wären keine zusätzlichen Kosten seitens des Patienten erforderlich.

Unsere Interventionsgruppe – entfernte ischämische Präkonditionierungsgruppe – würde vier (4) Zyklen von 5 Minuten Ischämie gefolgt von 5 Minuten Reperfusion für die Versuchsgruppe unterzogen werden. Die BD-Manschette würde um den oberen nicht dominanten Arm gelegt (z. B. den linken Oberarm bei einem rechtshändigen Patienten) und auf einen Druck aufgeblasen, der 50 mmHg höher als der systolische Basislinien-BD eingestellt ist, um eine vorübergehende Ischämie zu induzieren, gefolgt von einem anschließenden Ablassen, um sicherzustellen, dass 5 Minuten Reperfusion in der RIPC-Gruppe. Das Fehlen eines distalen Pulses würde durch Doppler-Auswertung oder Palpation der Radial- und Ulnararterie bestätigt.

In der Kontrollgruppe wurde eine Schein-Vorkonditionierung durchgeführt, indem eine Oberarm-Blutdruckmanschette auf diastolische Druckniveaus aufgepumpt und die Manschette dann 5 Minuten lang auf 10 mm Hg unter dem diastolischen Druck entleert wurde, um eine nicht-ischämische Oberarmkompression für Verblindungszwecke aufrechtzuerhalten zu den Patienten; Anschließend wird die Manschette 5 Minuten lang vollständig entleert. Wieder wären insgesamt vier Zyklen gewährleistet. Bei Personen mit einem BMI > 30 kg/m2 wird eine spezielle Blutdruckmanschette für adipöse Patienten verwendet. Die Zeit von der RIPC bis zum Eingriff (entweder CA oder diagnostische Kontrastmittelstudie) beträgt in allen Studien weniger als 120 Minuten.

Zusätzlich zu unserer oben genannten Intervention (RIPC) erhalten alle Patienten die Standardbehandlung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die sich einer CA unterziehen, wie unten erwähnt (Nr. 1 und Nr. 2): -

Nr. 1: Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr besteht aus der Infusion einer 0,9%igen Kochsalzlösung mit einer Rate von 1 ml/kg/h für 12 Stunden vor der Kontrastmittelinjektion und bis zu 12 Stunden danach, es sei denn, es gibt Hinweise auf eine Flüssigkeitsüberladung, was eine weitere Flüssigkeitszufuhr kontraindiziert Verwaltung.

Nr. 2: Metformin, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Diuretika und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente werden mindestens 24 Stunden vor der Angiographie abgesetzt.