Efficacia del precondizionamento ischemico remoto per la prevenzione del danno renale acuto indotto da mezzo di contrasto in pazienti sottoposti ad angiografie coronariche. (RIP-CI-AKI)

L'uso dell'imaging è in aumento nella pratica clinica, sia per la diagnosi che per l'intervento. In questi processi di imaging, il mezzo di contrasto (CM) è ampiamente utilizzato. Tuttavia, la somministrazione di CM può indurre nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CI-AKI). La CI-AKI è la terza causa più comune di insufficienza renale e la sua incidenza varia dal 2% al 50% a seconda dei fattori di rischio del paziente; inoltre, gli studi hanno dimostrato che la CI-AKI si verifica nel 2-25% dei pazienti sottoposti a intervento coronarico. La CI-AKI è associata a mortalità e morbilità significative nei pazienti sottoposti ad angiografia coronarica o ad altri studi di contrasto diagnostici. Abbiamo valutato le ultime promettenti evidenze sulla capacità del precondizionamento ischemico remoto (RIPC) di ridurre l'incidenza di CI-AKI nei pazienti sottoposti a angiogramma coronarico (CA) o a studi di contrasto diagnostico come l'angiogramma TC, pur essendo allo stesso tempo un non- metodo invasivo, a basso costo, facile e sicuro con assenza di effetti avversi. Tuttavia, sono necessari più studi controllati randomizzati per confermare questi risultati preliminari.

Lo scopo di questo studio è ridurre al minimo l'incidenza di CI-AKI presso l'Università del Texas Medical Branch (UTMB). Se trovato un metodo efficace, RIPC aiuterebbe a ridurre al minimo l'incidenza di CI-AKI in tutte le istituzioni in tutto il mondo, che adotterebbero questo intervento.

L'obiettivo primario: i) ridurre l'aumento della creatinina a <0,5 mg/dL post-CA nei pazienti a rischio da moderato ad alto e ii) ridurre l'incidenza della terapia sostitutiva renale post-CA nei pazienti a rischio da moderato ad alto; iii) miriamo anche a stabilire che RIPC è sicuro ed efficace.

Ipotizziamo che l'uso di RIPC, quando aggiunto alla terapia medica standard (idratazione pre e post-CA), mitigherà gli effetti del contrasto sulla vascolarizzazione renale e ridurrà l'incidenza di CI-AKI in pazienti a rischio da moderato ad alto al Ramo medico dell'Università del Texas.

L'uso del contrasto iodato per migliorare visivamente la vascolarizzazione bersaglio è una tecnica diagnostica ampiamente utilizzata che viene eseguita quotidianamente all'UTMB e in tutto il mondo per la diagnosi e la gestione di una varietà di condizioni. Una complicanza comune di questa procedura è il danno renale acuto (AKI), generalmente indicato come nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CI-AKI). Questa complicanza può variare da un aumento isolato della creatinina sierica a una grave disfunzione renale che richiede una terapia renale sostitutiva. L'incidenza di CI-AKI è stata riportata approssimativamente tra il 2 e il 50%, a seconda della definizione e della sensibilità del test utilizzato per valutare la velocità di filtrazione glomerulare in ambito ospedaliero. Inoltre, CI-AKI è associato a mortalità e morbilità significative. Se dimostrato di essere vantaggioso, RIPC determinerà una riduzione dell'incidenza di CI-AKI e quindi contribuirà a ridurre l'ospedalizzazione e la mortalità per eziologia renale a seguito di una data procedura di contrasto.

I fattori di rischio per CI-AKI includono età > 75 anni, ipotensione, CHF, anemia, diabete, pazienti con una creatinina sierica al basale superiore a 1,5 mg/dL e il volume dei mezzi di contrasto utilizzati. La presenza di una sottostante disfunzione renale sembra fornire una particolare suscettibilità. Sebbene la maggior parte degli studi escluda i pazienti con grave disfunzione renale, Rihal et al. riferiscono che nei pazienti con creatinina >3.0 (e GFR <30) l'incidenza di CI-AKI era del 31%.

Sfortunatamente, le strategie robuste per prevenire la CI-AKI sono minime. La ricerca ha esaminato l'uso del bicarbonato di sodio, l'aggiunta di N-acetilcisteina o la detenzione di bloccanti RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterone), ma ha trovato tutte e tre queste strategie inefficaci. In questo momento l'unica strategia validata per prevenire la CI-AKI è l'uso della somministrazione di fluidi per garantire un'adeguata perfusione renale. La somministrazione di liquidi per via endovenosa prima e dopo la procedura è attualmente considerata uno standard di cura. In uno studio che ha coinvolto 408 pazienti con funzionalità renale intatta trattati con soluzione fisiologica isotonica (NS) (1 cc/kg/h prima dell'angiografia percutanea e 24 ore dopo) l'incidenza di CI-AKI nei 3 giorni successivi è stata del 21% nel gruppo senza NS e 11% nel gruppo NS+ (p=0,016). Inoltre, CI-AKI era associato ad un aumentato rischio di morte (15,2% vs 2,8%; p<0,0001) e necessità di terapia sostitutiva renale (13,4% vs 0%; p<0,0001). In un altro studio che ha coinvolto 216 pazienti, l'idratazione pre e post-procedura ha ridotto l'incidenza di CI-AKI nel gruppo idratato rispetto al gruppo di controllo non idratato del 20,4% rispetto al 35,2%, p<0,05). Questi risultati sono stati confermati nello studio POSEIDON che ha anche dimostrato che una strategia di idratazione guidata LVEDP (pressione ventricolare telediastolica sinistra) per la prevenzione di CI-AKI si traduce in una riduzione del rischio relativo e assoluto ancora maggiore nella nefropatia da mezzo di contrasto rispetto allo standard strategia di idratazione.

Si pensa che la fisiopatologia della CI-AKI coinvolga la vasocostrizione dell'arteria renale e lo sviluppo di specie reattive dell'ossigeno che portano allo stress ossidativo renale diretto e al danno ischemico.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) definisce CI-AKI come un aumento del livello di creatinina sierica ≥0,5 mg/dl o >25% rispetto al valore basale entro un periodo di 48-72 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto (CM).

La definizione di precondizionamento ischemico remoto non è così semplice. Secondo un concetto fisiopatologico, l'ischemia ripetuta di breve durata in un organo induce una ''resistenza'' ad una successiva ischemia prolungata. Cioè, un breve periodo di ischemia induce meccanismi protettivi endogeni che aumentano la tolleranza dei tessuti alla successiva ischemia letale. Si tratta di un meccanismo adattativo fisiologico di protezione dei tessuti esposti all'ipoperfusione, che ha potenzialità terapeutiche quando l'ischemia-riperfusione è indotta in modo mirato. Nel 1982, questo meccanismo chiamato precondizionamento ischemico (IPC) è stato evidenziato per la prima volta su modelli canini nell'infarto del miocardio. Negli esperimenti, ai cani sono stati applicati cicli di ischemia e riperfusione alternati utilizzando un palloncino per occludere un'arteria coronaria. Ciò ha consentito la prevenzione dei territori miocardici necrotici. Questi risultati hanno aperto prospettive su un possibile utilizzo di questo metodo di precondizionamento per la protezione del miocardio e precondizionamento per la protezione renale nell'uomo.

Il nostro protocollo di precondizionamento ischemico remoto comprenderebbe quattro (4) cicli di 5 min di ischemia seguiti da 5 min di riperfusione per il gruppo sperimentale. Il bracciale per la pressione arteriosa verrebbe posizionato attorno al braccio superiore non dominante (ad es. il braccio superiore sinistro in un paziente destrorso) e gonfiato a una pressione impostata a 50 mmHg superiore alla pressione arteriosa sistolica di base per indurre un'ischemia transitoria seguita da successivo sgonfiaggio per garantire 5 minuti di riperfusione nel gruppo RIPC. L'assenza di polso distale sarebbe confermata con la valutazione Doppler o la palpazione dell'arteria radiale e ulnare.

Nel gruppo di controllo, il precondizionamento fittizio verrebbe eseguito gonfiando un bracciale per la pressione arteriosa della parte superiore del braccio a livelli di pressione diastolica e quindi sgonfiando il bracciale a 10 mm Hg al di sotto della pressione diastolica per 5 minuti per mantenere la compressione non ischemica della parte superiore del braccio per scopi di accecamento per quanto riguarda ai pazienti; questo sarà seguito dallo sgonfiamento completo del bracciale per 5 minuti. Anche in questo caso sarebbe garantito un totale di quattro cicli. Negli individui che presentano un BMI > 30 kg/m2, verrà utilizzato un bracciale dedicato per la pressione sanguigna per i pazienti obesi. Il tempo dal RIPC alla procedura (sia CA che studio di contrasto diagnostico) sarà entro <120 minuti in tutti gli studi.

I pazienti verranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 al gruppo di controllo o al gruppo RIPC. La randomizzazione verrà eseguita dal software di analisi dei dati, che determinerebbe se il paziente rientrerebbe nel braccio RIPC rispetto al braccio della procedura Sham.

Tutti i pazienti riceveranno cure standard per i pazienti con funzionalità renale compromessa sottoposti a CA:

L'idratazione raccomandata consisterà nell'infusione di soluzione fisiologica allo 0,9% a una velocità di 1 mL/Kg/h per 12 ore prima dell'iniezione del mezzo di contrasto e fino a 12 ore successive, a meno che non vi sia evidenza di sovraccarico di liquidi che controindica un'ulteriore somministrazione di liquidi. Metformina, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei saranno interrotti almeno 24 ore prima dell'angiografia. I campioni di sangue per il pannello metabolico di base (BMP) verrebbero prelevati prima dell'intervento coronarico/studio di contrasto diagnostico e ripetuti 48-72 ore dopo la somministrazione del mezzo di contrasto. Un BMP finale verrebbe controllato a 6 settimane dopo la procedura di contrasto.

Dopo l'approvazione dell'IRB, gli studi inizieranno con l'obiettivo di includere 300 pazienti nello studio, con una tempistica provvisoria di tre (3) anni. Otterremo BMP il giorno della procedura (per documentare la creatinina al basale), quindi ripeteremo 48-72 ore dopo gli studi di contrasto CA/diagnostici. Non sarebbero necessarie visite aggiuntive a parte una visita dal flebotomo per il controllo del BMP entro 48-72 ore e un'altra visita per ripetere il controllo del BMP a 6 settimane. Quasi tutti i nostri pazienti sottoposti a CA avranno un appuntamento di follow-up con il proprio medico di base nei prossimi 3-7 giorni, ma non sono necessarie visite extra ai fini dello studio. Non sarebbero necessari costi aggiuntivi da parte del paziente.

Il nostro gruppo di intervento - gruppo di precondizionamento ischemico remoto - sarebbe soggetto a quattro (4) cicli di 5 minuti di ischemia seguiti da 5 minuti di riperfusione per il gruppo sperimentale. Il bracciale per la pressione arteriosa verrebbe posizionato attorno al braccio superiore non dominante (ad es. il braccio superiore sinistro in un paziente destrorso) e gonfiato a una pressione impostata a 50 mmHg superiore alla pressione arteriosa sistolica di base per indurre un'ischemia transitoria seguita da successivo sgonfiaggio per garantire 5 minuti di riperfusione nel gruppo RIPC. L'assenza di polso distale sarebbe confermata con la valutazione Doppler o la palpazione dell'arteria radiale e ulnare.

Nel gruppo di controllo, il precondizionamento fittizio verrebbe eseguito gonfiando un bracciale per la pressione arteriosa della parte superiore del braccio a livelli di pressione diastolica e quindi sgonfiando il bracciale a 10 mm Hg al di sotto della pressione diastolica per 5 minuti per mantenere la compressione non ischemica della parte superiore del braccio per scopi di accecamento per quanto riguarda ai pazienti; questo sarà seguito dallo sgonfiamento completo del bracciale per 5 minuti. Anche in questo caso sarebbe garantito un totale di quattro cicli. Negli individui che presentano un BMI > 30 kg/m2, verrà utilizzato un bracciale dedicato per la pressione sanguigna per i pazienti obesi. Il tempo dal RIPC alla procedura (sia CA che studio di contrasto diagnostico) sarà entro <120 minuti in tutti gli studi.

Oltre al nostro intervento sopra menzionato (RIPC), tutti i pazienti riceveranno lo standard di cura per i pazienti con funzionalità renale compromessa sottoposti a CA come indicato di seguito (n. 1 e n. 2): -

N. 1: l'idratazione raccomandata consisterà nell'infusione di soluzione fisiologica allo 0,9% a una velocità di 1 mL/Kg/h per 12 ore prima dell'iniezione del mezzo di contrasto e fino a 12 ore successive, a meno che non vi sia evidenza di sovraccarico di liquidi che controindica l'assunzione di ulteriori fluidi amministrazione.

N. 2: Metformina, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei saranno sospesi almeno 24 ore prima dell'angiografia.