Eficácia do Pré-condicionamento Isquêmico Remoto na Prevenção de Lesão Renal Aguda Induzida por Contraste em Pacientes Submetidos a Angiogramas Coronários. (RIP-CI-AKI)

O uso da imagem é crescente na prática clínica, seja para diagnóstico ou intervenção. Nesses processos de imagem, o meio de contraste (CM) é amplamente utilizado. No entanto, a administração de CM pode induzir nefropatia induzida por contraste (CI-AKI). IC-LRA é a terceira causa mais comum de insuficiência renal, e sua incidência varia de 2% a 50% dependendo dos fatores de risco do paciente; além disso, estudos demonstraram que IC-LRA ocorre em 2% a 25% dos pacientes submetidos à intervenção coronária. A CI-AKI está associada a mortalidade e morbidade significativas em pacientes submetidos à angiografia coronária ou a outros estudos diagnósticos com contraste. Avaliamos as evidências promissoras mais recentes sobre a capacidade do pré-condicionamento isquêmico remoto (CPIR) de reduzir a incidência de IC-AKI em pacientes submetidos a angiografia coronária (CA) ou estudos de contraste de diagnóstico, como angiografia por TC, sendo ao mesmo tempo um método não método invasivo, de baixo custo, fácil, seguro e sem efeitos adversos. No entanto, mais ensaios clínicos randomizados são necessários para confirmar esses resultados preliminares.

O objetivo deste estudo é minimizar a incidência de IC-AKI na University of Texas Medical Branch (UTMB). Se for considerado um método eficaz, o RIPC ajudaria a minimizar a incidência de IC-AKI em todas as instituições em todo o mundo, que adotariam essa intervenção.

O objetivo primário: i) reduzir o aumento da creatinina para < 0,5 mg/dL pós-PC em pacientes de moderado a alto risco e ii) reduzir a incidência de terapia renal substitutiva pós-PC em pacientes de moderado a alto risco; iii) também pretendemos estabelecer que o RIPC é seguro e eficaz.

Nossa hipótese é que o uso de CPIR, quando adicionado à terapia médica padrão (hidratação pré e pós-CA), atenuará os efeitos do contraste na vasculatura renal e diminuirá a incidência de CI-LRA em pacientes de risco moderado a alto no Ramo Médico da Universidade do Texas.

O uso de contraste iodado para melhorar visualmente a vasculatura alvo é uma técnica diagnóstica amplamente utilizada e realizada diariamente na UTMB e em todo o mundo para o diagnóstico e tratamento de uma variedade de condições. Uma complicação comum deste procedimento é a lesão renal aguda (IRA), geralmente referida como nefropatia induzida por contraste (CI-AKI). Essa complicação pode variar de um aumento isolado da creatinina sérica até disfunção renal grave, necessitando de terapia renal substitutiva. A incidência de CI-AKI foi relatada em aproximadamente 2-50%, dependendo da definição e sensibilidade do ensaio empregado para avaliar a TFG no ambiente hospitalar. Além disso, CI-AKI está associado a mortalidade e morbidade significativas. Se comprovadamente benéfico, o CPIR trará uma redução na incidência de IC-AKI e, assim, ajudará a reduzir a hospitalização e a mortalidade por etiologia renal após um determinado procedimento de contraste.

Os fatores de risco para IC-AKI incluem idade > 75 anos, hipotensão, ICC, anemia, diabetes, pacientes com creatinina sérica basal superior a 1,5 mg/dL e o volume do meio de contraste usado. A presença de disfunção renal subjacente parece fornecer suscetibilidade particular. Embora a maioria dos estudos exclua pacientes com disfunção renal grave, Rihal et al. relatam que em pacientes com creatinina > 3,0 (e TFG < 30), a incidência de IC-LRA foi de 31%.

Infelizmente, estratégias robustas para prevenir CI-AKI são mínimas. A pesquisa examinou o uso de bicarbonato de sódio, adicionando N-acetilcisteína ou mantendo bloqueadores RAAS (sistema renina-angiotensina-aldosterona), mas descobriu que todas essas três estratégias são ineficazes. Neste momento, a única estratégia validada para prevenir IC-AKI é o uso de administração de fluidos para garantir a perfusão renal adequada. Atualmente, a administração de fluidos intravenosos pré e pós-procedimento é considerada padrão de cuidado. Em um estudo envolvendo 408 pacientes com função renal intacta recebendo solução salina (NS) isotônica (1 cc/kg/h antes da angiografia percutânea e 24 horas depois), a incidência de LRA-CI nos 3 dias seguintes foi de 21% no grupo sem SN e 11% no grupo NS+ (p=0,016). Além disso, CI-AKI foi associado com risco aumentado de morte (15,2% vs 2,8%; p<0,0001) e necessidade de terapia renal substitutiva (13,4% vs 0%; p<0,0001). Em outro estudo envolvendo 216 pacientes, a hidratação pré e pós-procedimento reduziu a incidência de IC-LRA no grupo hidratado versus o grupo controle não hidratado 20,4% versus 35,2%, p < 0,05). Esses resultados foram confirmados no estudo POSEIDON, que também mostrou que uma estratégia de hidratação guiada por PDFVE (pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) para a prevenção de IC-AKI resulta em uma redução ainda maior do risco relativo e absoluto na nefropatia por contraste em comparação com o padrão estratégia de hidratação.

Acredita-se que a fisiopatologia da LRA-CI envolva a vasoconstrição da artéria renal e o desenvolvimento de espécies reativas de oxigênio que levam ao estresse oxidativo renal direto e à lesão isquêmica.

O resultado global de melhoria da doença renal (KDIGO) define CI-AKI como um aumento no nível de creatinina sérica ≥0,5 mg/dl ou >25% em comparação com o valor basal dentro de um período de 48-72 horas após a administração do meio de contraste (CM).

A definição de Pré-condicionamento Isquêmico Remoto não é tão simples. De acordo com um conceito fisiopatológico, a isquemia repetida de curta duração em um órgão induz uma ''resistência'' a uma isquemia prolongada posterior. Ou seja, um breve período de isquemia induz mecanismos protetores endógenos que aumentam a tolerância tecidual à isquemia letal subseqüente. Trata-se de um mecanismo adaptativo fisiológico de proteção dos tecidos frente à hipoperfusão, que tem potencial terapêutico quando a isquemia-reperfusão é induzida de forma direcionada. Em 1982, esse mecanismo denominado pré-condicionamento isquêmico (PCI) foi destacado pela primeira vez em modelos caninos de infarto do miocárdio. Em experimentos, ciclos de isquemia e reperfusão alternados foram aplicados a cães usando um balão para ocluir uma artéria coronária. Isso permitiu a prevenção de territórios miocárdicos necróticos. Esses resultados abriram perspectivas para uma possível utilização desse método de pré-condicionamento para proteção miocárdica e também para proteção renal em humanos.

Nosso protocolo de pré-condicionamento isquêmico remoto compreenderia quatro (4) ciclos de 5 min de isquemia seguidos de 5 min de reperfusão para o grupo experimental. O manguito de PA seria colocado ao redor do braço superior não dominante (por exemplo, braço superior esquerdo em um paciente destro) e inflado a uma pressão definida em 50 mmHg acima da PA sistólica basal para induzir isquemia transitória seguida de deflação subsequente para garantir 5 minutos de reperfusão no grupo CPIR. A ausência de pulso distal seria confirmada com avaliação Doppler ou palpação da artéria radial e ulnar.

No grupo de controle, o pré-condicionamento simulado seria realizado inflando um manguito de pressão arterial do braço até os níveis de pressão diastólica e, em seguida, desinsuflando o manguito para 10 mm Hg abaixo da pressão diastólica por 5 minutos para manter a compressão não isquêmica do braço superior para fins de cegueira em relação aos pacientes; isso será seguido pela deflação completa do manguito por 5 minutos. Novamente um total de quatro ciclos seria assegurado. Em indivíduos com IMC > 30 kg/m2, será utilizado manguito de pressão arterial dedicado para pacientes obesos. O tempo de RIPC para o procedimento (seja CA ou estudo de contraste de diagnóstico) será <120 min em todos os estudos.

Os pacientes serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para o grupo controle ou para o grupo RIPC. A randomização será realizada pelo software de análise de dados, que determinaria se o paciente se enquadraria no braço RIPC ou no braço do procedimento simulado.

Todos os pacientes receberão cuidados padrão para pacientes com insuficiência renal submetidos a AC:

A hidratação recomendada consistirá na infusão de solução salina a 0,9% a uma taxa de 1 mL/Kg/h por 12 horas antes da injeção do meio de contraste e até 12 horas depois, a menos que haja evidência de sobrecarga de fluidos, contraindicando a administração adicional de fluidos. Metformina, inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores dos receptores de angiotensina II, diuréticos e anti-inflamatórios não esteróides serão suspensos pelo menos 24 horas antes da angiografia. Amostras de sangue para painel metabólico básico (BMP) seriam coletadas antes da intervenção coronariana/estudo de contraste diagnóstico e repetidas 48-72 horas após a administração do meio de contraste. Um BMP final seria verificado em 6 semanas após o procedimento de contraste.

Após a aprovação do IRB, os estudos começarão com o objetivo de incluir 300 pacientes no estudo, com um cronograma provisório de três (3) anos. Obteremos as BMPs no dia do procedimento (para documentar a creatinina basal) e, em seguida, repetiremos 48-72 horas após os estudos de CA/diagnóstico de contraste. Nenhuma visita adicional seria necessária além de uma visita ao flebotomista para verificar o BMP dentro de 48-72 horas e outra visita para repetir a verificação do BMP em 6 semanas. Quase todos os nossos pacientes submetidos à CA terão uma consulta de acompanhamento com seu PCP nos próximos 3 a 7 dias, mas nenhuma visita extra é necessária para o propósito do estudo. Nenhum custo extra por parte do paciente seria necessário.

Nosso grupo de intervenção - grupo de pré-condicionamento isquêmico remoto - seria submetido a quatro (4) ciclos de 5 min de isquemia seguidos de 5 min de reperfusão para o grupo experimental. O manguito de PA seria colocado ao redor do braço superior não dominante (por exemplo, braço superior esquerdo em um paciente destro) e inflado a uma pressão definida em 50 mmHg acima da PA sistólica basal para induzir isquemia transitória seguida de deflação subsequente para garantir 5 minutos de reperfusão no grupo CPIR. A ausência de pulso distal seria confirmada com avaliação Doppler ou palpação da artéria radial e ulnar.

No grupo de controle, o pré-condicionamento simulado seria realizado inflando um manguito de pressão arterial do braço até os níveis de pressão diastólica e, em seguida, desinsuflando o manguito para 10 mm Hg abaixo da pressão diastólica por 5 minutos para manter a compressão não isquêmica do braço superior para fins de cegueira em relação aos pacientes; isso será seguido pela deflação completa do manguito por 5 minutos. Novamente um total de quatro ciclos seria assegurado. Em indivíduos com IMC > 30 kg/m2, será utilizado manguito de pressão arterial dedicado para pacientes obesos. O tempo de RIPC para o procedimento (seja CA ou estudo de contraste de diagnóstico) será <120 min em todos os estudos.

Além de nossa intervenção acima mencionada (RIPC), todos os pacientes receberão tratamento padrão para pacientes com função renal prejudicada submetidos a CA, conforme mencionado abaixo (nº 1 e nº 2): -

Nº 1: A hidratação recomendada consistirá em infusão de solução salina a 0,9% a uma taxa de 1 mL/Kg/h por 12 horas antes da injeção do meio de contraste e até 12 horas depois, a menos que haja evidência de sobrecarga de fluido, contra-indicando mais fluido administração.

No.2: A metformina, os inibidores da enzima conversora da angiotensina, os bloqueadores dos receptores da angiotensina II, os diuréticos e os anti-inflamatórios não esteróides serão descontinuados pelo menos 24 horas antes da angiografia.