Effectiviteit van ischemische preconditionering op afstand ter voorkoming van door contrastmiddel geïnduceerde acute nierbeschadiging bij patiënten die coronaire angiogrammen ondergaan. (RIP-CI-AKI)

Het gebruik van beeldvorming neemt toe in de klinische praktijk, zowel voor diagnose als voor interventie. Bij deze beeldvormende processen wordt veel gebruik gemaakt van contrastmiddel (CM). CM-toediening kan echter contrast-geïnduceerde nefropathie (CI-AKI) induceren. CI-AKI is de derde meest voorkomende oorzaak van nierinsufficiëntie en de incidentie varieert van 2% tot 50%, afhankelijk van de risicofactoren van de patiënt; bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat CI-AKI voorkomt bij 2% tot 25% van de patiënten die een coronaire interventie ondergaan. CI-AKI wordt in verband gebracht met significante mortaliteit en morbiditeit bij patiënten die coronaire angiografie of ander diagnostisch contrastonderzoek ondergaan. We hebben het meest recente veelbelovende bewijs beoordeeld over het vermogen van remote ischaemische preconditionering (RIPC) om de incidentie van CI-AKI te verminderen bij patiënten die een coronair angiogram (CA) of diagnostisch contrastonderzoek zoals CT-angiogram ondergaan, terwijl het tegelijkertijd een niet- invasieve, goedkope, gemakkelijke en veilige methode zonder nadelige effecten. Er zijn echter meer gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken nodig om deze voorlopige resultaten te bevestigen.

Het doel van deze studie is om de incidentie van CI-AKI bij de University of Texas Medical Branch (UTMB) te minimaliseren. Als RIPC een effectieve methode zou blijken te zijn, zou het de incidentie van CI-AKI helpen minimaliseren in alle instellingen over de hele wereld, die deze interventie zouden toepassen.

Het primaire doel: i) vermindering van de stijging van creatinine tot < 0,5 mg/dL post-CA bij patiënten met matig tot hoog risico en ii) vermindering van de incidentie van nierfunctievervangende therapie na CA bij patiënten met matig tot hoog risico; iii) we streven er ook naar vast te stellen dat RIPC veilig en effectief is.

We veronderstellen dat het gebruik van RIPC, indien toegevoegd aan standaard medische therapie (pre- en post-CA hydratatie), de effecten van contrastmiddel op het niervasculatuur zal verminderen en de incidentie van CI-AKI zal verminderen bij patiënten met matig tot hoog risico op de Medische afdeling van de Universiteit van Texas.

Het gebruik van jodiumhoudend contrast om het doelvasculatuur visueel te verbeteren, is een veelgebruikte diagnostische techniek die dagelijks wordt uitgevoerd bij UTMB en over de hele wereld voor de diagnose en behandeling van een verscheidenheid aan aandoeningen. Een veel voorkomende complicatie van deze procedure is acuut nierletsel (AKI), in het algemeen aangeduid als contrast-geïnduceerde nefropathie (CI-AKI). Deze complicatie kan variëren van een geïsoleerde stijging van serumcreatinine tot ernstige nierdisfunctie die nierfunctievervangende therapie noodzakelijk maakt. De incidentie van CI-AKI is gerapporteerd als ongeveer 2-50%, afhankelijk van de definitie en gevoeligheid van de assay die wordt gebruikt om de GFR in het ziekenhuis te beoordelen. Bovendien wordt CI-AKI geassocieerd met aanzienlijke mortaliteit en morbiditeit. Als bewezen is dat RIPC gunstig is, zal het de incidentie van CI-AKI verminderen en zo ziekenhuisopname en mortaliteit als gevolg van nieretiologie helpen verminderen na een bepaalde contrastprocedure.

Risicofactoren voor CI-AKI zijn leeftijd > 75 jaar, hypotensie, CHF, bloedarmoede, diabetes, patiënten met een baseline serumcreatinine van meer dan 1,5 mg/dl en het gebruikte volume contrastmiddel. De aanwezigheid van een onderliggende nierfunctiestoornis lijkt bijzonder gevoelig te zijn. Hoewel de meeste studies patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis uitsluiten, Rihal et al. melden dat bij patiënten met een creatinine >3,0 (en GFR <30) de incidentie van CI-AKI 31% was.

Helaas zijn robuuste strategieën om CI-AKI te voorkomen minimaal. Onderzoek heeft het gebruik van natriumbicarbonaat, het toevoegen van N-acetylcysteïne of het vasthouden van RAAS-blokkers (renine-angiotensine-aldosteronsysteem) onderzocht, maar vond dat al deze drie strategieën niet effectief waren. Op dit moment is de enige gevalideerde strategie om CI-AKI te voorkomen het gebruik van vloeistoftoediening om een ​​adequate nierperfusie te verzekeren. Pre- en post-procedure intraveneuze vloeistoftoediening wordt momenteel als standaardzorg beschouwd. In één studie met 408 patiënten met een intacte nierfunctie die isotone zoutoplossing (NS) kregen (1 cc/kg/uur vóór percutane angiografie en 24 uur erna) was de incidentie van CI-AKI binnen de volgende 3 dagen 21% in de groep zonder NS en 11% in de NS+ groep (p=0,016). Verder werd CI-AKI in verband gebracht met een verhoogd risico op overlijden (15,2% versus 2,8%; p<0,0001) en behoefte aan nierfunctievervangende therapie (13,4% versus 0%; p<0,0001). In een ander onderzoek waarbij 216 patiënten betrokken waren, verminderde hydratatie vóór en na de procedure de incidentie van CI-AKI in de gehydrateerde groep versus de niet-gehydrateerde controlegroep 20,4% versus 35,2%, p<0,05). Deze resultaten werden bevestigd in de POSEIDON-studie, die ook aantoonde dat een LVEDP (linker ventrikel eind-diastolische druk) geleide hydratatiestrategie voor de preventie van CI-AKI resulteert in een nog grotere relatieve en absolute risicoreductie van contrastnefropathie in vergelijking met de standaardbehandeling. hydratatie strategie.

Aangenomen wordt dat de pathofysiologie van CI-AKI betrekking heeft op vasoconstrictie van de nierslagader en de ontwikkeling van reactieve zuurstofspecies, wat leidt tot directe oxidatieve stress van de nieren en ischemisch letsel.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) definieert CI-AKI als een verhoging van de serumcreatininespiegel ≥0,5 mg/dl of >25% vergeleken met de uitgangswaarde binnen een periode van 48-72 uur na toediening van contrastmiddelen (CM).

De definitie van ischemische preconditionering op afstand is niet zo eenvoudig. Volgens een pathofysiologisch concept induceert herhaalde ischemie van korte duur in een orgaan een ''resistentie'' tegen een latere langdurige ischemie. Dat wil zeggen, een korte periode van ischemie induceert endogene beschermende mechanismen die de weefseltolerantie voor daaropvolgende dodelijke ischemie verhogen. Dit is een fysiologisch adaptief mechanisme voor de bescherming van weefsels die worden geconfronteerd met hypoperfusie, dat therapeutisch potentieel heeft wanneer ischemie-reperfusie op een gerichte manier wordt geïnduceerd. In 1982 werd dit mechanisme genaamd ischemische preconditionering (IPC) voor het eerst benadrukt op hondenmodellen bij een hartinfarct. In experimenten werden cycli van afwisselende ischemie en reperfusie op honden toegepast door een ballon te gebruiken om een ​​kransslagader af te sluiten. Dit maakte de preventie van necrotische myocardiale gebieden mogelijk. Deze resultaten hebben perspectieven geopend voor een mogelijk gebruik van deze preconditioneringsmethode voor myocardiale bescherming en voor preconditionering voor nierbescherming bij mensen.

Ons protocol voor ischemische preconditionering op afstand zou vier (4) cycli van 5 minuten ischemie gevolgd door 5 minuten reperfusie omvatten voor de experimentele groep. De bloeddrukmanchet wordt rond de bovenste niet-dominante arm geplaatst (bijv. linkerbovenarm bij een rechtshandige patiënt) en opgeblazen tot een druk die is ingesteld op 50 mmHg hoger dan de systolische bloeddruk bij aanvang om voorbijgaande ischemie te induceren, gevolgd door vervolgens leeglopen om ervoor te zorgen dat 5 minuten reperfusie in de RIPC-groep. De afwezigheid van distale pols zou worden bevestigd met Doppler-evaluatie of palpatie van de radiale en ellepijpslagader.

In de controlegroep zou schijnvoorbereiding worden uitgevoerd door een bovenarm-bloeddrukmanchet op te blazen tot diastolische drukniveaus en vervolgens de manchet gedurende 5 minuten te laten leeglopen tot 10 mm Hg onder de diastolische druk om niet-ischemische compressie van de bovenarm te behouden voor verblindingsdoeleinden met betrekking tot aan de patiënten; dit wordt gevolgd door volledig leeglopen van de manchet gedurende 5 minuten. Opnieuw zouden in totaal vier cycli worden verzekerd. Bij personen met een BMI > 30 kg/m2 wordt een speciale bloeddrukmanchet voor zwaarlijvige patiënten gebruikt. De tijd van RIPC tot de procedure (ofwel CA-onderzoek ofwel diagnostisch contrastonderzoek) zal in alle onderzoeken minder dan 120 minuten bedragen.

De patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan de controlegroep of de RIPC-groep. Randomisatie zal worden uitgevoerd door software voor gegevensanalyse, die zou bepalen of de patiënt onder de RIPC-arm zou vallen versus de Sham-procedure-arm.

Alle patiënten krijgen standaardzorg voor patiënten met een verminderde nierfunctie die CA ondergaan:

De aanbevolen hydratatie bestaat uit een infusie van een zoutoplossing van 0,9% met een snelheid van 1 ml/kg/u gedurende 12 uur voorafgaand aan de injectie van het contrastmiddel en tot 12 uur daarna, tenzij er aanwijzingen zijn voor vochtophoping waardoor verdere vloeistoftoediening gecontra-indiceerd is. Metformine, angiotensine-converterende enzymremmers, angiotensine II-receptorantagonisten, diuretica en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zullen ten minste 24 uur vóór de angiografie worden stopgezet. Bloedmonsters voor een basismetabolisch panel (BMP) zouden voorafgaand aan coronaire interventie/diagnostisch contrastonderzoek worden afgenomen en 48-72 uur na toediening van het contrastmiddel worden herhaald. Een definitieve BMP zou 6 weken na de contrastbehandeling worden gecontroleerd.

Na goedkeuring door de IRB zullen studies beginnen met een doel om 300 patiënten in de studie op te nemen, met een voorlopige tijdlijn van drie (3) jaar. We zullen BMP's verkrijgen op de dag van de procedure (om baseline creatinine te documenteren) en vervolgens 48-72 uur na CA/diagnostische contrastonderzoeken herhalen. Er zijn geen extra bezoeken nodig, behalve een bezoek aan de bloedafleider om de BMP binnen 48-72 uur te laten controleren en nog een bezoek voor een herhaalde BMP-controle na 6 weken. Bijna al onze patiënten die CA ondergaan, hebben in de komende 3-7 dagen een vervolgafspraak met hun huisarts, maar er zijn geen extra bezoeken nodig voor het onderzoeksdoel. Er zijn geen extra kosten voor de patiënt nodig.

Onze interventiegroep - externe ischemische preconditioneringsgroep - zou worden onderworpen aan vier (4) cycli van 5 minuten ischemie gevolgd door 5 minuten reperfusie voor de experimentele groep. De bloeddrukmanchet wordt rond de bovenste niet-dominante arm geplaatst (bijv. linkerbovenarm bij een rechtshandige patiënt) en opgeblazen tot een druk die is ingesteld op 50 mmHg hoger dan de systolische bloeddruk bij aanvang om voorbijgaande ischemie te induceren, gevolgd door vervolgens leeglopen om ervoor te zorgen dat 5 minuten reperfusie in de RIPC-groep. De afwezigheid van distale pols zou worden bevestigd met Doppler-evaluatie of palpatie van de radiale en ellepijpslagader.

In de controlegroep zou schijnvoorbereiding worden uitgevoerd door een bovenarm-bloeddrukmanchet op te blazen tot diastolische drukniveaus en vervolgens de manchet gedurende 5 minuten te laten leeglopen tot 10 mm Hg onder de diastolische druk om niet-ischemische compressie van de bovenarm te behouden voor verblindingsdoeleinden met betrekking tot aan de patiënten; dit wordt gevolgd door volledig leeglopen van de manchet gedurende 5 minuten. Opnieuw zouden in totaal vier cycli worden verzekerd. Bij personen met een BMI > 30 kg/m2 wordt een speciale bloeddrukmanchet voor zwaarlijvige patiënten gebruikt. De tijd van RIPC tot de procedure (ofwel CA-onderzoek ofwel diagnostisch contrastonderzoek) zal in alle onderzoeken minder dan 120 minuten bedragen.

Naast onze bovengenoemde interventie (RIPC), zullen alle patiënten standaardzorg krijgen voor patiënten met een verminderde nierfunctie die CA ondergaan, zoals hieronder vermeld (nr. 1 en nr. 2): -

Nr. 1: Aanbevolen hydratatie bestaat uit een infusie van een zoutoplossing van 0,9% met een snelheid van 1 ml/kg/uur gedurende 12 uur voorafgaand aan de injectie van het contrastmiddel en tot 12 uur daarna, tenzij er aanwijzingen zijn voor vochtophoping, wat een contra-indicatie vormt voor meer vloeistof administratie.

Nr. 2: Metformine, angiotensine-converterende enzymremmers, angiotensine II-receptorblokkers, diuretica en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen zullen ten minste 24 uur vóór de angiografie worden stopgezet.