HMB-berigede aminosyrer til at vende muskeltab i skrumpelever

Tab af skeletmuskelmasse eller sarkopeni er den mest almindelige og potentielt reversible komplikation i skrumpelever, der øger morbiditet og dødelighed før, under og efter levertransplantation. Der findes ingen dokumenterede behandlinger til forebyggelse eller reversering af sarkopeni ved cirrose, primært fordi de mekanismer, der er ansvarlige for dette, er ukendte. Baseret på overbevisende foreløbige undersøgelser og medforskerens undersøgelser antager efterforskerne, at mekanismen bag reduceret skeletmuskelmasse i skrumpelever skyldes en myostatin-medieret svækket mTOR-signalering (mekanistisk mål for rapamycin), hvilket resulterer i reduceret proteinsyntese og øget autofagi. Efterforskere postulerer endvidere, at leucin, en direkte stimulans af mTOR, vil vende den svækkede mTOR-phosphorylering i skeletmuskulaturen af ​​cirrose. Den deraf følgende stigning i proteinsyntese reduceret autofagi vil resultere i en stigning i skeletmuskelmasse. Forskere vil teste disse hypoteser ved at kvantificere responsen på akut og langvarig (3 måneder) administration af hydroxymethylbutyrat (HMB) beriget essentiel aminosyre sammenlignet med en isonitrogen isokalorisk ikke-essentiel afbalanceret aminosyreblanding (stimulerer ikke proteinsyntese) i cirrhotic patienter. Fraktionel proteinsyntesehastighed (FSR) i skeletmuskulatur, reaktioner af de molekylære regulatoriske veje for skeletmuskelproteinsyntese og autofagi-flux vil blive kvantificeret i de akutte og langsigtede protokoller. Tracerundersøgelser under anvendelse af L-[D5]-phenylalanin (Phe) som en primet konstant infusion (prime 2µmol.kg-1.hr-1; konstant 0,05 µmol.kg-1.hr-1) med og L [ring-D2] tyrosin, underarmsplethysmografi og sekventielle skeletmuskelbiopsier (i alt 3 pr. forsøgsperson) vil blive brugt til at kvantificere disse resultater. Antropometriske, kliniske og kropssammensætningsmålinger vil være yderligere resultatmål for den langsigtede intervention. Ekspression af regulatoriske signalproteiner, myostatin, IGF-1 (insulinlignende vækstfaktor), phospho-Akt, phospho-AMPK (aktiveret proteinkinase), phospho-mTOR og phospho-p70s6k vil blive kvantificeret ved hjælp af vestlige immunoblots. Autophagy flux vil blive målt ved at kvantificere ekspression af autophagosome proteiner.