HMB-berikede aminosyrer for å reversere muskeltap ved skrumplever

Tap av skjelettmuskelmasse eller sarkopeni er den vanligste og potensielt reversible komplikasjonen ved cirrhose som øker sykelighet og dødelighet før, under og etter levertransplantasjon. Det finnes ingen påvist behandlinger for forebygging eller reversering av sarkopeni ved cirrhose, først og fremst fordi mekanismene som er ansvarlige for dette er ukjente. Basert på overbevisende foreløpige studier og de fra co-etterforskeren, antar etterforskerne at mekanismen for redusert skjelettmuskelmasse ved skrumplever skyldes en myostatin-mediert svekket mTOR (mekanistisk mål for rapamycin) som resulterer i redusert proteinsyntese og økt autofagi. Etterforskere postulerer videre at leucin, et direkte stimulerende middel av mTOR, vil reversere den svekkede mTOR-fosforyleringen i skjelettmuskulaturen til cirrhotika. Den påfølgende økningen i proteinsyntese redusert autofagi vil resultere i en økning i skjelettmuskelmasse. Etterforskere vil teste disse hypotesene ved å kvantifisere responsen på akutt og langsiktig (3 måneder) administrering av hydroksymetylbutyrat (HMB) beriket essensiell aminosyre sammenlignet med en isonitrogen isokalorisk ikke-essensiell balansert aminosyreblanding (stimulerer ikke proteinsyntese) i cirrhotic pasienter. Fraksjonell proteinsyntesehastighet (FSR) i skjelettmuskulatur, responser fra de molekylære regulatoriske banene for proteinsyntese i skjelettmuskel, og autofagi-fluks vil bli kvantifisert i akutte og langsiktige protokoller. Tracerstudier ved bruk av L-[D5]-fenylalanin (Phe) som en primet konstant infusjon (prime 2µmol.kg-1.hr-1; konstant 0,05 µmol.kg-1.hr-1) med og L [ring-D2] tyrosin, underarmspletysmografi og sekvensielle skjelettmuskelbiopsier (totalt 3 per studieperson) vil bli brukt for å kvantifisere disse resultatene. Antropometriske, kliniske og kroppssammensetningsmål vil være ytterligere resultatmål for langsiktig intervensjon. Ekspresjon av regulatoriske signalproteiner, myostatin, IGF-1 (insulinlignende vekstfaktor), fosfo-Akt, fosfo-AMPK (aktivert proteinkinase), fosfo-mTOR og fosfo-p70s6k vil kvantifiseres ved hjelp av vestlige immunoblots. Autophagy fluks vil bli målt ved å kvantifisere ekspresjon av autophagosome proteiner.