HMB-berikade aminosyror för att vända muskelförlust vid cirros

Förlust av skelettmuskelmassa eller sarkopeni är den vanligaste och potentiellt reversibla komplikationen vid cirros som ökar sjukligheten och dödligheten före, under och efter levertransplantation. Det finns inga beprövade behandlingar för att förebygga eller vända sarkopeni vid cirros, främst eftersom de mekanismer som är ansvariga för detta är okända. Baserat på övertygande preliminära studier och de av medutredaren, antar utredarna att mekanismen för minskad skelettmuskelmassa vid cirros beror på en myostatinmedierad försämrad mTOR (mekanistiskt mål för rapamycin) som resulterar i minskad proteinsyntes och ökad autofagi. Utredare postulerar vidare att leucin, ett direkt stimulerande medel av mTOR, kommer att vända den försämrade mTOR-fosforyleringen i skelettmuskulaturen hos cirrose. Den efterföljande ökningen av proteinsyntesen minskad autofagi kommer att resultera i en ökning av skelettmuskelmassan. Utredarna kommer att testa dessa hypoteser genom att kvantifiera svaret på akut och långvarig (3 månader) administrering av hydroximetylbutyrat (HMB) berikad essentiell aminosyra jämfört med en isonitrogen isokalorisk icke-essentiell balanserad aminosyrablandning (stimulerar inte proteinsyntes) i cirros patienter. Fraktionerad proteinsynteshastighet (FSR) i skelettmuskulatur, svar från de molekylära regleringsvägarna för syntes av skelettmuskelproteiner och autofagiflöde kommer att kvantifieras i de akuta och långsiktiga protokollen. Spårstudier med användning av L-[D5]-fenylalanin (Phe) som en förberedd konstant infusion (prime 2µmol.kg-1.hr-1; konstant 0,05 µmol.kg-1.hr-1) med och L [ring-D2] tyrosin, underarmspletysmografi och sekventiella skelettmuskelbiopsier (totalt 3 per försöksperson) kommer att användas för att kvantifiera dessa resultat. Antropometriska, kliniska och kroppssammansättningsmått kommer att vara ytterligare resultatmått för den långsiktiga interventionen. Uttryck av regulatoriska signalproteiner, myostatin, IGF-1 (insulinliknande tillväxtfaktor), fosfo-Akt, fosfo-AMPK (aktiverat proteinkinas), fosfo-mTOR och fosfo-p70s6k kommer att kvantifieras med västerländska immunoblots. Autophagy flöde kommer att mätas genom att kvantifiera uttryck av autophagosome proteiner.