Rektal indomethacin og oral tacrolimus versus kombination for at forhindre post-ERCP pancreatitis (INTRO)

Baggrund: Alene i USA udføres næsten 700.000 endoskopiske retrograde kolangiopankreatografier (ERCP'er) hvert år, og udnyttelsen af ​​ERCP over de sidste 10 år er steget på grund af den etablerede terapeutiske fordel ved proceduren. Den mest almindelige komplikation af ERCP er udviklingen af ​​post-ERCP pancreatitis (PEP). Afhængigt af om ERCP udføres hos gennemsnits- eller højrisikopatienter, varierer forekomsten af ​​PEP fra 3-15 %. Den gennemsnitlige Medicare-godtgørelse for PEP er cirka $6.000, og den anslåede årlige omkostningsbyrde for PEP er på over $200 millioner. Anti-inflammatorisk profylakse med rektal indomethacin og pancreaskanalstenting har vist sig at reducere både forekomsten af ​​PEP og PEP sværhedsgrad. Alligevel forbliver PEP en almindelig komplikation på grund af den suboptimale effektivitet af disse nuværende forebyggende modaliteter. Den primære årsag til manglen på fremskridt i PEP-profylakse er manglen på nye tilgange til at målrette de underliggende mekanismer af PEP.

I begyndelsen af ​​akut pancreatitis frigives calcium af acinære celler, bugspytkirtlens vigtigste parenkymcelle. Centralt for denne vej er aktiveringen af ​​den heterodimere calciumafhængige serin, threoninphosphatase calcineurin (Cn). Ud over eksperimentel evidens har nyere kliniske rapporter vist lavere frekvenser af PEP hos transplanterede patienter, der tager Cn-hæmmere. For at få en forståelse af dette fænomen udførte efterforskerne en søgning i de elektroniske lægejournaler ved University of Pittsburgh Medical Center fra 2005 til 2013 for patienter, der gennemgik ERCP og fandt ud af, at tacrolimus-brugere havde tæt på 50 % reduktion i PEP rater sammenlignet med ikke-tacrolimus-brugere (13,2 % til 6,9 %). En nylig retrospektiv undersøgelse viste lignende resultater. Mens disse observationer er genstand for adskillige konfoundere, herunder co-morbiditet og polyfarmaci, giver de overordnede data både en eksperimentel og klinisk forudsætning for at undersøge effektiviteten af ​​Cn-hæmmere i PEP.

I dette forsøg tester efterforskerne den overordnede hypotese om, at tacrolimus, administreret som en oral belastningsbolus lige før ERCP, vil give additiv PEP-profylakse til den nuværende standard for behandling, rektal indomethacin.

Hypotese: H1: En kombination af oral tacrolimus og rektal indomethacin er overlegen i forhold til brugen af ​​rektal indomethacin alene til forebyggelse af post-ERCP pancreatitis blandt højrisikoindivider.

H2: Oral tacrolimus er bedre end placebo til forebyggelse af post-ERCP pancreatitis blandt ikke-højrisiko individer.

Begrundelse for prøvestørrelse: Baseret på oplysningerne fra de tidligere kontrollerede forsøg antager efterforskerne, at PEP-forekomsten vil være 7 % i rektal indomethacin-gruppen, og den vil blive reduceret til 3 % ved yderligere brug af oral tacrolimus i kombination med rektal indomethacin En tosidet α=0,05 og en styrke på 0,8 vil kræve 926 patienter til sammenligningen mellem kombinationen af ​​oral tacrolimus og rektal indometacin versus rektal indomethacin alene blandt højrisikopersoner. Da 20 % af patienterne, der gennemgår ERCP, forventes at have høj risiko baseret på efterforskernes tidligere erfaringer, anslår efterforskerne, at det samlede antal patienter, der er nødvendige for at gennemgå ERCP, er 4630. Justering for en frafaldsrate på 5 %, vil den nødvendige stikprøvestørrelse være 4874.

Rekruttering og samtykke: Patienter, der er planlagt til at gennemgå ERCP, vil blive screenet for patientbaserede inklusions-/eksklusionskriterier og vil blive givet samtykke til før starten af ​​ERCP.

Randomisering: Randomiseringsplanen genereres centralt på Johns Hopkins University. Patienterne vil blive stratificeret af det deltagende center. Inden for hvert stratum vil der blive brugt tilfældigt varierende blokstørrelser på 30-50. Patienter og behandlende læger vil blive blindet for behandlingstildelingen. Dette vil blive sikret ved direkte at levere listen over tilfældigt genererede numre til de forsøgsmedicinske apoteker.

Statistisk plan: Grundlinjekarakteristika for alder, køn, komorbiditet, American Society of Anesthesiologists (ASA) score, ERCP-indikation, PEP-risikofaktorer og brugen af ​​andre profylaktiske midler (f.eks. Intravenøse væsker) vil blive rapporteret. Data vil blive præsenteret i procenter for kategoriske variabler. Kontinuerlige variable vil blive præsenteret som gennemsnit med standardafvigelse (normalfordeling) eller median med interkvartilområde (skæv fordeling).

Det modificerede intention-to-treat (ITT) princip vil blive anvendt på den primære analyse. Det vil sige, at alle randomiserede patienter vil blive analyseret i henhold til patienternes oprindelige behandlingstildeling, uanset undersøgelsesprotokolovertrædelser. De eneste patienter, der udelukkes fra analysen, vil være dem, hvor tolvfingertarmen ikke blev nået, og papillen ikke blev manipuleret (f.eks. i tilfælde af øvre gastrointestinal stenose, aspirationsrisiko, rastløs patient) eller opfølgning ikke kunne udføres i 5 dage . Fordi disse patienter i sidste ende ikke vil gennemgå en ERCP, er der ingen risiko for PEP. En to-halet P-værdi på mindre end 0,05 anses for at være statistisk signifikant.