Indometacina retal e tacrolimus oral versus combinação para prevenir pancreatite pós-CPRE (INTRO)

Antecedentes: Somente nos EUA, quase 700.000 colangiopancreatografias endoscópicas retrógradas (CPREs) são realizadas a cada ano, e a utilização de CPRE nos últimos 10 anos aumentou devido ao benefício terapêutico estabelecido do procedimento. A complicação mais comum da CPRE é o desenvolvimento de pancreatite pós-CPRE (PEP). Dependendo se a CPRE é realizada em pacientes de médio ou alto risco, a incidência de PEP varia de 3 a 15%. O reembolso médio do Medicare para PEP é de aproximadamente $ 6.000 e o custo anual estimado de PEP é superior a $ 200 milhões. A profilaxia anti-inflamatória com indometacina retal e implante de stent no ducto pancreático demonstrou reduzir tanto a incidência de PEP quanto a gravidade da PEP. No entanto, a PEP continua sendo uma complicação comum devido à eficácia abaixo do ideal dessas modalidades preventivas atuais. A principal razão para a falta de progresso na profilaxia da PEP é a falta de novas abordagens para atingir os mecanismos subjacentes da PEP.

No início da pancreatite aguda, o cálcio é liberado pelas células acinares, a principal célula parenquimatosa do pâncreas. Central para esta via é a ativação da serina dependente de cálcio heterodimérica, treonina fosfatase calcineurina (Cn). Além da evidência experimental, relatórios clínicos recentes demonstraram taxas mais baixas de PEP em pacientes transplantados usando inibidores de Cn. Para entender esse fenômeno, os pesquisadores realizaram uma pesquisa nos prontuários eletrônicos do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh, de 2005 a 2013, para pacientes que realizaram CPRE e descobriram que os usuários de tacrolimus tiveram uma redução de cerca de 50% na PEP taxas em comparação com não usuários de tacrolimus (13,2% a 6,9%). Um estudo retrospectivo recente mostrou resultados semelhantes. Embora essas observações estejam sujeitas a vários fatores de confusão, incluindo comorbidade e polifarmácia, os dados gerais fornecem uma premissa experimental e clínica para investigar a eficácia dos inibidores de Cn na PEP.

Neste estudo, os investigadores testam a hipótese abrangente de que o tacrolimo, administrado como um bolus de carga oral imediatamente antes da CPRE, fornecerá profilaxia PEP aditiva ao padrão atual de tratamento, indometacina retal.

Hipótese: H1: Uma combinação de tacrolimus oral e indometacina retal é superior ao uso de indometacina retal isoladamente, para a prevenção de pancreatite pós-CPRE entre indivíduos de alto risco.

H2: O tacrolimo oral é superior ao placebo na prevenção de pancreatite pós-CPRE entre indivíduos sem alto risco.

Justificativa do tamanho da amostra: com base nas informações dos ensaios controlados anteriores, os investigadores assumem que a incidência de PEP será de 7% no grupo de indometacina retal e será reduzida para 3% pelo uso adicional de tacrolimus oral em combinação com indometacina retal Um α bilateral = 0,05 e um poder de 0,8 exigirão 926 pacientes para a comparação entre a combinação de tacrolimus oral e indometacina retal versus indometacina retal isolada entre indivíduos de alto risco. Uma vez que se espera que 20% dos pacientes submetidos a CPRE sejam de alto risco com base na experiência anterior dos investigadores, os investigadores estimam que o número total de pacientes necessários para se submeter a CPRE seja 4.630. Ajustando para uma taxa de abandono de 5%, o tamanho da amostra necessária será 4874.

Recrutamento e Consentimento: Os pacientes agendados para CPRE serão avaliados quanto aos critérios de inclusão/exclusão baseados no paciente e serão consentidos antes do início da CPRE.

Randomização: O cronograma de randomização é gerado centralmente na Universidade Johns Hopkins. Os pacientes serão estratificados pelo centro participante. Dentro de cada estrato, serão usados ​​tamanhos de blocos aleatoriamente variados de 30-50. Os pacientes e médicos assistentes serão cegos para a alocação do tratamento. Isso será garantido pela entrega direta da lista de números gerados aleatoriamente às farmácias de medicamentos experimentais.

Plano estatístico: As características basais de idade, sexo, comorbidade, pontuação da American Society of Anesthesiologists (ASA), indicação de CPRE, fatores de risco de PEP e uso de outros profiláticos (por exemplo, fluidos intravenosos) serão relatados. Os dados serão apresentados em porcentagens para variáveis ​​categóricas. Variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média com desvio padrão (distribuição normal) ou mediana com intervalo interquartílico (distribuição assimétrica).

O princípio modificado de intenção de tratar (ITT) será aplicado à análise primária. Ou seja, todos os pacientes randomizados serão analisados ​​de acordo com a alocação original do tratamento dos pacientes, independentemente das violações do protocolo do estudo. Os únicos pacientes excluídos da análise serão aqueles em que o duodeno não foi atingido e a papila não foi manipulada (por exemplo, em caso de estenose gastrointestinal superior, risco de aspiração, paciente inquieto) ou o acompanhamento não pôde ser realizado por 5 dias . Como esses pacientes não serão submetidos a uma CPRE, não há risco de PEP. Um valor de P bicaudal inferior a 0,05 é considerado estatisticamente significativo.