Indometacina rectal y tacrolimus oral versus combinación para prevenir la pancreatitis posterior a la CPRE (INTRO)

Antecedentes: solo en los EE. UU., se realizan casi 700 000 colangiopancreatografías retrógradas endoscópicas (CPRE) cada año, y la utilización de la CPRE en los últimos 10 años ha aumentado debido al beneficio terapéutico establecido del procedimiento. La complicación más común de la CPRE es el desarrollo de pancreatitis post-CPRE (PEP). Dependiendo de si la CPRE se realiza en pacientes de riesgo medio o alto, la incidencia de PEP oscila entre el 3-15%. El reembolso promedio de Medicare para PEP es de aproximadamente $6,000 y el costo anual estimado de PEP supera los $200 millones. Se ha demostrado que la profilaxis antiinflamatoria con indometacina rectal y la colocación de stent en el conducto pancreático reducen tanto la incidencia de la PEP como la gravedad de la PEP. Sin embargo, la PEP sigue siendo una complicación común debido a la eficacia subóptima de estas modalidades preventivas actuales. La razón principal de la falta de progreso en la profilaxis de la PEP es la falta de enfoques novedosos para atacar los mecanismos subyacentes de la PEP.

En el inicio de la pancreatitis aguda, las células acinares, la principal célula parenquimatosa del páncreas, liberan calcio. El centro de esta vía es la activación de la serina heterodimérica dependiente de calcio, treonina fosfatasa calcineurina (Cn). Además de la evidencia experimental, informes clínicos recientes han demostrado tasas más bajas de PEP en pacientes trasplantados que toman inhibidores de Cn. Para comprender este fenómeno, los investigadores realizaron una búsqueda en los registros médicos electrónicos del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh, de 2005 a 2013, de pacientes que se sometieron a una CPRE y encontraron que los usuarios de tacrolimus tenían una reducción cercana al 50 % en la PEP. tasas en comparación con los no usuarios de tacrolimus (13,2% a 6,9%). Un estudio retrospectivo reciente mostró resultados similares. Si bien estas observaciones están sujetas a varios factores de confusión, incluida la comorbilidad y la polifarmacia, los datos generales brindan una premisa tanto experimental como clínica para investigar la eficacia de los inhibidores de Cn en la PEP.

En este ensayo, los investigadores prueban la hipótesis general de que el tacrolimus, administrado como un bolo de carga oral justo antes de la CPRE, brindará una profilaxis PEP adicional al tratamiento estándar actual, la indometacina rectal.

Hipótesis: H1: Una combinación de tacrolimus oral e indometacina rectal es superior al uso de indometacina rectal sola, para la prevención de pancreatitis post-CPRE en individuos de alto riesgo.

H2: el tacrolimus oral es superior al placebo para la prevención de la pancreatitis posterior a la CPRE en personas sin alto riesgo.

Justificación del tamaño de la muestra: según la información de los ensayos controlados anteriores, los investigadores suponen que la incidencia de PEP será del 7 % en el grupo de indometacina rectal y se reducirá al 3 % con el uso adicional de tacrolimus oral en combinación con indometacina rectal. Un α = 0,05 bilateral y una potencia de 0,8 requerirán 926 pacientes para la comparación entre la combinación de tacrolimus oral e indometacina rectal versus indometacina rectal sola entre individuos de alto riesgo. Dado que se espera que el 20 % de los pacientes que se someten a una CPRE tengan un alto riesgo según la experiencia previa de los investigadores, los investigadores calculan que el número total de pacientes necesarios para someterse a una CPRE es 4630. Ajustando una tasa de abandono del 5 %, el tamaño de muestra necesario será 4874.

Reclutamiento y consentimiento: los pacientes programados para someterse a una CPRE serán evaluados según los criterios de inclusión/exclusión basados ​​en el paciente y recibirán su consentimiento antes del inicio de la CPRE.

Aleatorización: el calendario de aleatorización se genera de forma centralizada en la Universidad Johns Hopkins. Los pacientes serán estratificados por el centro participante. Dentro de cada estrato se utilizarán tamaños de bloques que varían aleatoriamente de 30 a 50. Los pacientes y los médicos tratantes estarán cegados para la asignación del tratamiento. Esto se garantizará mediante la entrega directa de la lista de números generados aleatoriamente a las farmacias de medicamentos en investigación.

Plan estadístico: las características iniciales de edad, sexo, comorbilidad, puntaje de la Sociedad Estadounidense de Anestesiólogos (ASA), indicación de CPRE, factores de riesgo de PEP y el uso de otros profilácticos (p. fluidos intravenosos) serán informados. Los datos se presentarán en porcentajes para las variables categóricas. Las variables continuas se presentarán como media con desviación estándar (distribución normal) o mediana con rango intercuartílico (distribución sesgada).

El principio modificado de intención de tratar (ITT) se aplicará al análisis primario. Es decir, todos los pacientes aleatorizados se analizarán de acuerdo con la asignación de tratamiento original de los pacientes, independientemente de las violaciones del protocolo del estudio. Los únicos pacientes excluidos del análisis serán aquellos en los que no se llegó al duodeno y no se manipuló la papila (p. ej., en caso de estenosis digestiva alta, riesgo de aspiración, paciente inquieto) o no se pudo realizar un seguimiento de 5 días. . Debido a que estos pacientes finalmente no se someterán a una CPRE, no hay riesgo de PEP. Un valor de p de dos colas inferior a 0,05 se considera estadísticamente significativo.