Kombinace rektálního indometacinu a perorálního takrolimu proti pankreatitidě po ERCP (INTRO)

Východiska: Jen v USA se ročně provede téměř 700 000 endoskopických retrográdních cholangiopankreatikografií (ERCP) a využití ERCP za posledních 10 let vzrostlo díky prokázanému terapeutickému přínosu tohoto postupu. Nejčastější komplikací ERCP je rozvoj post-ERCP pankreatitidy (PEP). V závislosti na tom, zda se ERCP provádí u průměrných nebo vysoce rizikových pacientů, se výskyt PEP pohybuje v rozmezí 3–15 %. Průměrná úhrada PEP v Medicare je přibližně 6 000 USD a odhadované roční náklady na PEP přesahují 200 milionů USD. Ukázalo se, že protizánětlivá profylaxe rektálním indometacinem a stentováním pankreatického vývodu snižuje výskyt PEP i závažnost PEP. Přesto zůstává PEP běžnou komplikací kvůli suboptimální účinnosti těchto současných preventivních modalit. Primárním důvodem nedostatečného pokroku v profylaxi PEP je nedostatek nových přístupů k cílení na základní mechanismy PEP.

Při zahájení akutní pankreatitidy je vápník uvolňován acinárními buňkami, hlavní parenchymální buňkou pankreatu. Ústředním bodem této dráhy je aktivace heterodimerního kalcineurinu závislého na vápníku, threonin fosfatázy (Cn). Kromě experimentálních důkazů nedávné klinické zprávy prokázaly nižší míru PEP u pacientů po transplantaci užívajících inhibitory Cn. Aby vědci porozuměli tomuto jevu, provedli v letech 2005 až 2013 prohledávání elektronických lékařských záznamů na University of Pittsburgh Medical Center u pacientů, kteří podstoupili ERCP, a zjistili, že uživatelé takrolimu měli téměř 50% snížení PEP. míra ve srovnání s uživateli, kteří takrolimus neužívali (13,2 % až 6,9 %). Nedávná retrospektivní studie ukázala podobné výsledky. Zatímco tato pozorování podléhají několika nejasnostem, včetně komorbidity a polyfarmacie, celková data poskytují jak experimentální, tak klinický předpoklad pro zkoumání účinnosti inhibitorů Cn v PEP.

V této studii vyšetřovatelé testují zastřešující hypotézu, že takrolimus podávaný jako perorální bolus těsně před ERCP poskytne aditivní profylaxi PEP k současnému standardu péče, rektálnímu indomethacinu.

Hypotéza: H1: Kombinace perorálního takrolimu a rektálního indomethacinu je lepší než použití samotného rektálního indomethacinu pro prevenci post-ERCP pankreatitidy u vysoce rizikových jedinců.

H2: Perorální takrolimus je lepší než placebo v prevenci post-ERCP pankreatitidy u jedinců bez vysokého rizika.

Zdůvodnění velikosti vzorku: Na základě informací z dřívějších kontrolovaných studií výzkumníci předpokládají, že výskyt PEP bude 7 % ve skupině s rektálním indomethacinem a že se sníží na 3 % dalším použitím perorálního takrolimu v kombinaci s rektálním indomethacinem Dvoustranné α=0,05 a mocnina 0,8 bude vyžadovat 926 pacientů pro srovnání kombinace perorálního takrolimu a rektálního indometacinu oproti samotnému rektálnímu indomethacinu u vysoce rizikových jedinců. Vzhledem k tomu, že se na základě předchozích zkušeností vyšetřovatelů očekává, že 20 % pacientů podstupujících ERCP bude ve vysokém riziku, odhadují vyšetřovatelé, že celkový počet pacientů potřebných k podstoupení ERCP je 4630. Po úpravě na 5% míru opuštění bude potřebná velikost vzorku 4874.

Nábor a souhlas: Pacienti, u kterých je plánováno podstoupit ERCP, budou podrobeni screeningu na základě kritérií pro zařazení/vyloučení podle pacienta a bude jim před zahájením ERCP udělen souhlas.

Randomizace: Plán randomizace je centrálně generován na Johns Hopkins University. Pacienti budou stratifikováni zúčastněným centrem. V každé vrstvě budou použity náhodně se měnící velikosti bloků 30-50. Pacienti a ošetřující lékaři budou zaslepeni pro přidělení léčby. To bude zajištěno přímým doručením seznamu náhodně vygenerovaných čísel do lékáren zkoumaných léčiv.

Statistický plán: Základní charakteristiky věku, pohlaví, komorbidity, skóre Americké společnosti anesteziologů (ASA), indikace ERCP, rizikových faktorů PEP a použití dalších profylaktik (např. Intravenózní tekutiny) budou hlášeny. Data budou uvedena v procentech pro kategorické proměnné. Spojité proměnné budou prezentovány jako průměr se směrodatnou odchylkou (normální rozdělení) nebo medián s mezikvartilovým rozmezím (šikmé rozdělení).

Na primární analýzu bude aplikován princip modifikovaného záměru léčby (ITT). To znamená, že všichni randomizovaní pacienti budou analyzováni podle původního přidělení léčby pacientům, bez ohledu na porušení protokolu studie. Z analýzy budou vyloučeni pouze pacienti, u kterých nebylo dosaženo duodenum a papila nebyla manipulována (např. při stenóze horní části trávicího traktu, riziku aspirace, neklidný pacient) nebo nemohlo být provedeno sledování po dobu 5 dnů . Protože tito pacienti nakonec nepodstoupí ERCP, neexistuje žádné riziko PEP. Dvoustranná hodnota P menší než 0,05 se považuje za statisticky významnou.