Indometacina rettale e tacrolimus orale rispetto alla combinazione per prevenire la pancreatite post-ERCP (INTRO)

Sfondo: solo negli Stati Uniti, ogni anno vengono eseguite quasi 700.000 colangiopancreatografie retrograde endoscopiche (ERCP) e l'utilizzo di ERCP negli ultimi 10 anni è aumentato a causa del comprovato beneficio terapeutico della procedura. La complicanza più comune di ERCP è lo sviluppo di pancreatite post-ERCP (PEP). A seconda che l'ERCP venga eseguita in pazienti a rischio medio o alto, l'incidenza di PEP varia dal 3 al 15%. Il rimborso medio di Medicare per PEP è di circa $ 6.000 e l'onere dei costi annuali stimato per PEP supera i $ 200 milioni. È stato dimostrato che la profilassi antinfiammatoria con indometacina rettale e stenting del dotto pancreatico riduce sia l'incidenza della PEP che la gravità della PEP. Tuttavia, la PEP rimane una complicanza comune a causa dell'efficacia subottimale di queste attuali modalità preventive. La ragione principale della mancanza di progressi nella profilassi della PEP è la mancanza di nuovi approcci per colpire i meccanismi alla base della PEP.

All'inizio della pancreatite acuta, il calcio viene rilasciato dalle cellule acinose, la principale cellula parenchimale del pancreas. Centrale in questo percorso è l'attivazione della serina eterodimerica calcio-dipendente, la treonina fosfatasi calcineurina (Cn). Oltre alle prove sperimentali, recenti rapporti clinici hanno dimostrato tassi più bassi di PEP nei pazienti trapiantati che assumono inibitori Cn. Per comprendere questo fenomeno, i ricercatori hanno eseguito una ricerca delle cartelle cliniche elettroniche presso il Centro medico dell'Università di Pittsburgh, dal 2005 al 2013, per i pazienti sottoposti a ERCP e hanno scoperto che gli utilizzatori di tacrolimus avevano una riduzione di quasi il 50% della PEP. tassi rispetto agli utilizzatori non tacrolimus (dal 13,2% al 6,9%). Un recente studio retrospettivo ha mostrato risultati simili. Sebbene queste osservazioni siano soggette a diversi fattori di confusione, tra cui la comorbilità e la polifarmacia, i dati complessivi forniscono sia una premessa sperimentale che clinica per studiare l'efficacia degli inibitori Cn nella PEP.

In questo studio, i ricercatori testano l'ipotesi generale secondo cui il tacrolimus, somministrato come bolo di carico orale appena prima dell'ERCP, fornirà la profilassi PEP aggiuntiva all'attuale standard di cura, l'indometacina rettale.

Ipotesi: H1: una combinazione di tacrolimus orale e indometacina rettale è superiore all'uso della sola indometacina rettale, per la prevenzione della pancreatite post-ERCP tra gli individui ad alto rischio.

H2: Il tacrolimus orale è superiore al placebo per la prevenzione della pancreatite post-ERCP tra gli individui non ad alto rischio.

Giustificazione della dimensione del campione: sulla base delle informazioni provenienti dai precedenti studi controllati, gli investigatori presumono che l'incidenza di PEP sarà del 7% nel gruppo Indometacina rettale e sarà ridotta al 3% dall'uso aggiuntivo di tacrolimus orale in combinazione con indometacina rettale Un α = 0,05 a due code e una potenza di 0,8 richiederanno 926 pazienti per il confronto tra la combinazione di tacrolimus orale e indometacina rettale rispetto alla sola indometacina rettale tra gli individui ad alto rischio. Poiché si prevede che il 20% dei pazienti sottoposti a ERCP sia ad alto rischio in base all'esperienza precedente dei ricercatori, i ricercatori stimano che il numero totale di pazienti necessari per sottoporsi a ERCP sia 4630. Tenendo conto di un tasso di abbandono del 5%, la dimensione del campione necessaria sarà 4874.

Reclutamento e consenso: i pazienti programmati per sottoporsi a ERCP saranno sottoposti a screening per criteri di inclusione / esclusione basati sul paziente e riceveranno il consenso prima dell'inizio di ERCP.

Randomizzazione: il programma di randomizzazione è generato centralmente presso la Johns Hopkins University. I pazienti saranno stratificati per centro partecipante. All'interno di ogni strato verranno utilizzate dimensioni di blocco variabili in modo casuale di 30-50. I pazienti e i medici curanti saranno in cieco per l'assegnazione del trattamento. Ciò sarà garantito consegnando direttamente l'elenco dei numeri generati casualmente alle farmacie dei farmaci sperimentali.

Piano statistico: le caratteristiche di base di età, sesso, comorbilità, punteggio dell'American Society of Anesthesiologists (ASA), indicazione ERCP, fattori di rischio PEP e uso di altri profilattici (ad es. Fluidi per via endovenosa) verrà riportato. I dati saranno presentati in percentuale per le variabili categoriali. Le variabili continue saranno presentate come media con deviazione standard (distribuzione normale) o mediana con intervallo interquartile (distribuzione asimmetrica).

Il principio modificato di intenzione di trattare (ITT) sarà applicato all'analisi primaria. Cioè, tutti i pazienti randomizzati verranno analizzati in base all'allocazione del trattamento originale dei pazienti, indipendentemente dalle violazioni del protocollo di studio. Gli unici pazienti esclusi dall'analisi saranno quelli in cui il duodeno non è stato raggiunto e la papilla non è stata manipolata (ad esempio, in caso di stenosi gastrointestinale superiore, rischio di aspirazione, paziente irrequieto) o il follow-up non può essere eseguito per 5 giorni . Poiché questi pazienti alla fine non saranno sottoposti a ERCP, non vi è alcun rischio di PEP. Un valore P a due code inferiore a 0,05 è considerato statisticamente significativo.