Rektales Indomethacin und orales Tacrolimus im Vergleich zur Kombination zur Vorbeugung von Post-ERCP-Pankreatitis (INTRO)

Hintergrund: Allein in den USA werden jedes Jahr fast 700.000 endoskopische retrograde Cholangiopankreatographien (ERCPs) durchgeführt, und die Inanspruchnahme der ERCP hat in den letzten 10 Jahren aufgrund des nachgewiesenen therapeutischen Nutzens des Verfahrens zugenommen. Die häufigste Komplikation der ERCP ist die Entwicklung einer Post-ERCP-Pankreatitis (PEP). Je nachdem, ob die ERCP bei Durchschnitts- oder Hochrisikopatienten durchgeführt wird, liegt die PEP-Inzidenz zwischen 3 und 15 %. Die durchschnittliche Medicare-Erstattung für PEP beträgt ungefähr 6.000 US-Dollar, und die geschätzte jährliche Kostenbelastung durch PEP liegt bei über 200 Millionen US-Dollar. Eine entzündungshemmende Prophylaxe mit rektalem Indomethacin und Pankreasgang-Stenting reduziert nachweislich sowohl das Auftreten von PEP als auch den Schweregrad der PEP. Dennoch bleibt PEP aufgrund der suboptimalen Wirksamkeit dieser derzeitigen präventiven Modalitäten eine häufige Komplikation. Der Hauptgrund für den mangelnden Fortschritt bei der PEP-Prophylaxe ist das Fehlen neuer Ansätze, um die zugrunde liegenden Mechanismen der PEP anzugreifen.

Zu Beginn einer akuten Pankreatitis wird Calcium von Azinuszellen, den Hauptparenchymzellen der Bauchspeicheldrüse, freigesetzt. Zentral für diesen Weg ist die Aktivierung des heterodimeren calciumabhängigen Serins, der Threoninphosphatase Calcineurin (Cn). Zusätzlich zu experimentellen Beweisen haben neuere klinische Berichte niedrigere PEP-Raten bei Transplantationspatienten gezeigt, die Cn-Inhibitoren einnehmen. Um dieses Phänomen zu verstehen, führten die Forscher von 2005 bis 2013 eine Suche in den elektronischen Krankenakten des University of Pittsburgh Medical Center nach Patienten durch, die sich einer ERCP unterzogen, und stellten fest, dass Tacrolimus-Anwender eine nahezu 50-prozentige Verringerung der PEP aufwiesen Raten im Vergleich zu Nicht-Tacrolimus-Anwendern (13,2 % bis 6,9 %). Eine aktuelle retrospektive Studie zeigte ähnliche Ergebnisse. Während diese Beobachtungen mehreren Confoundern unterliegen, einschließlich Komorbidität und Polypharmazie, bieten die Gesamtdaten sowohl eine experimentelle als auch eine klinische Voraussetzung für die Untersuchung der Wirksamkeit von Cn-Inhibitoren bei PEP.

In dieser Studie testen die Forscher die übergreifende Hypothese, dass Tacrolimus, verabreicht als oraler Ladebolus kurz vor der ERCP, eine zusätzliche PEP-Prophylaxe zum gegenwärtigen Behandlungsstandard, dem rektalen Indomethacin, bietet.

Hypothese: H1: Eine Kombination aus oralem Tacrolimus und rektalem Indomethacin ist der alleinigen Anwendung von rektalem Indomethacin zur Prävention einer Post-ERCP-Pankreatitis bei Personen mit hohem Risiko überlegen.

H2: Oral verabreichtes Tacrolimus ist Placebo zur Prävention von Post-ERCP-Pankreatitis bei Personen ohne hohes Risiko überlegen.

Begründung der Stichprobengröße: Basierend auf den Informationen aus den früheren kontrollierten Studien gehen die Forscher davon aus, dass die PEP-Inzidenz in der Gruppe mit rektalem Indomethacin 7 % beträgt und durch die zusätzliche Anwendung von oralem Tacrolimus in Kombination mit rektalem Indomethacin auf 3 % reduziert wird Ein zweiseitiges α = 0,05 und eine Potenz von 0,8 erfordern 926 Patienten für den Vergleich zwischen der Kombination von oralem Tacrolimus und rektalem Indomethacin gegenüber rektalem Indomethacin allein bei Personen mit hohem Risiko. Da 20 % der Patienten, die sich einer ERCP unterziehen, aufgrund der bisherigen Erfahrung der Prüfärzte ein hohes Risiko aufweisen, schätzen die Prüfärzte, dass die Gesamtzahl der Patienten, die für eine ERCP benötigt werden, 4630 beträgt. Unter Berücksichtigung einer Drop-out-Rate von 5 % beträgt die erforderliche Stichprobengröße 4874.

Rekrutierung und Zustimmung: Patienten, die sich einer ERCP unterziehen sollen, werden auf patientenbasierte Einschluss-/Ausschlusskriterien untersucht und erhalten vor Beginn der ERCP ihre Zustimmung.

Randomisierung: Der Randomisierungsplan wird zentral an der Johns Hopkins University erstellt. Die Patienten werden vom teilnehmenden Zentrum stratifiziert. Innerhalb jeder Schicht werden zufällig variierende Blockgrößen von 30–50 verwendet. Patienten und behandelnde Ärzte werden für die Behandlungszuteilung verblindet. Dies wird sichergestellt, indem die Liste der zufällig generierten Nummern direkt an die Prüfapotheken geliefert wird.

Statistischer Plan: Die Baseline-Merkmale von Alter, Geschlecht, Komorbidität, Score der American Society of Anesthesiologists (ASA), ERCP-Indikation, PEP-Risikofaktoren und die Verwendung anderer Prophylaktika (z. Intravenöse Flüssigkeiten) werden gemeldet. Die Daten werden für kategoriale Variablen in Prozent dargestellt. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert mit Standardabweichung (Normalverteilung) oder Median mit Interquartilsabstand (schiefe Verteilung) dargestellt.

Bei der Primäranalyse wird das modifizierte Intention-to-treat (ITT)-Prinzip angewendet. Das heißt, alle randomisierten Patienten werden gemäß der ursprünglichen Behandlungszuteilung der Patienten analysiert, unabhängig von Verstößen gegen das Studienprotokoll. Aus der Analyse werden nur Patienten ausgeschlossen, bei denen das Duodenum nicht erreicht und die Papille nicht manipuliert wurde (z. B. bei oberer gastrointestinaler Stenose, Aspirationsrisiko, unruhiger Patient) oder eine Nachsorge für 5 Tage nicht durchgeführt werden konnte . Da diese Patienten letztendlich keiner ERCP unterzogen werden, besteht kein PEP-Risiko. Ein zweiseitiger P-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.