Indometacyna podawana doodbytniczo i doustny takrolimus w porównaniu z kombinacją w celu zapobiegania zapaleniu trzustki po ERCP (INTRO)

Wstęp: W samych Stanach Zjednoczonych każdego roku wykonuje się prawie 700 000 endoskopowych cholangiopankreatografii wstecznych (ERCP), a wykorzystanie ECPW w ciągu ostatnich 10 lat wzrosło ze względu na ustalone korzyści terapeutyczne tej procedury. Najczęstszym powikłaniem ERCP jest rozwój zapalenia trzustki po ERCP (PEP). W zależności od tego, czy ECPW wykonywana jest u pacjentów średniego czy wysokiego ryzyka, częstość występowania PEP waha się od 3 do 15%. Średni zwrot Medicare za PEP wynosi około 6000 USD, a szacowane roczne obciążenie kosztami PEP przekracza 200 milionów USD. Wykazano, że profilaktyka przeciwzapalna za pomocą indometacyny doodbytniczej i stentowania przewodu trzustkowego zmniejsza zarówno częstość występowania PEP, jak i nasilenie PEP. Jednak PEP pozostaje częstym powikłaniem ze względu na suboptymalną skuteczność obecnych metod zapobiegawczych. Głównym powodem braku postępów w profilaktyce PEP jest brak nowych podejść do ukierunkowania na mechanizmy leżące u podstaw PEP.

Na początku ostrego zapalenia trzustki wapń jest uwalniany przez komórki groniaste, główną komórkę miąższową trzustki. Centralnym elementem tego szlaku jest aktywacja heterodimerycznej seryny zależnej od wapnia, fosfatazy treoninowej kalcyneuryny (Cn). Oprócz dowodów eksperymentalnych, ostatnie doniesienia kliniczne wykazały niższe wskaźniki PEP u pacjentów po przeszczepach przyjmujących inhibitory Cn. Aby zrozumieć to zjawisko, badacze przeszukali elektroniczną dokumentację medyczną w Centrum Medycznym Uniwersytetu w Pittsburghu w latach 2005-2013 dla pacjentów, którzy przeszli ERCP i stwierdzili, że osoby stosujące takrolimus miały blisko 50% redukcję PEP w porównaniu do osób nie stosujących takrolimusu (13,2% do 6,9%). Niedawne badanie retrospektywne wykazało podobne wyniki. Chociaż obserwacje te są przedmiotem kilku czynników zakłócających, w tym współzachorowalności i polipragmazji, ogólne dane stanowią przesłankę zarówno eksperymentalną, jak i kliniczną do badania skuteczności inhibitorów Cn w PEP.

W tym badaniu badacze testują nadrzędną hipotezę, że takrolimus, podawany jako doustny bolus nasycający tuż przed ERCP, zapewni dodatkową profilaktykę PEP w stosunku do obecnego standardu leczenia, doodbytniczej indometacyny.

Hipoteza: H1: Połączenie doustnego takrolimusu i indometacyny podawanej doodbytniczo jest lepsze niż stosowanie samej indometacyny doodbytniczej w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP u osób z grupy wysokiego ryzyka.

H2: Doustny takrolimus jest skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP u osób z grupy niskiego ryzyka.

Uzasadnienie wielkości próby: Na podstawie informacji z wcześniejszych kontrolowanych badań badacze zakładają, że częstość występowania PEP wyniesie 7% w grupie otrzymującej indometacynę doodbytniczo i zmniejszy się do 3% dzięki dodatkowemu zastosowaniu doustnego takrolimusu w połączeniu z indometacyną podawaną doodbytniczo Dwustronna α = 0,05 i moc 0,8 będą wymagały 926 pacjentów do porównania między połączeniem doustnego takrolimusu i indometacyny doodbytniczej z samą indometacyną doodbytniczą wśród osób z grupy wysokiego ryzyka. Ponieważ oczekuje się, że 20% pacjentów poddawanych ERCP będzie narażonych na wysokie ryzyko na podstawie wcześniejszych doświadczeń badaczy, badacze szacują, że całkowita liczba pacjentów potrzebnych do poddania się ERCP wynosi 4630. Dostosowując się do 5% wskaźnika rezygnacji, potrzebna wielkość próby wyniesie 4874.

Rekrutacja i wyrażanie zgody: Pacjenci, u których zaplanowano poddanie się ERCP, zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kryteriów włączenia/wyłączenia opartych na pacjencie i uzyskają zgodę przed rozpoczęciem ERCP.

Randomizacja: Harmonogram randomizacji jest generowany centralnie na Johns Hopkins University. Pacjenci będą stratyfikowani przez ośrodek uczestniczący. W każdej warstwie zostaną użyte losowo różne rozmiary bloków od 30 do 50. Pacjenci i lekarze prowadzący nie będą wiedzieć o przydziale do leczenia. Zostanie to zapewnione poprzez bezpośrednie dostarczanie listy losowo generowanych numerów do badanych aptek farmaceutycznych.

Plan statystyczny: wyjściowa charakterystyka wieku, płci, chorób współistniejących, punktacja American Society of Anesthesiologists (ASA), wskazanie ERCP, czynniki ryzyka PEP oraz stosowanie innych profilaktyki (np. płyny podawane dożylnie) zostaną zgłoszone. Dane będą prezentowane w procentach dla zmiennych kategorycznych. Zmienne ciągłe zostaną przedstawione jako średnia z odchyleniem standardowym (rozkład normalny) lub mediana z rozstępem międzykwartylowym (rozkład skośny).

Zmodyfikowana zasada zamiaru leczenia (ITT) zostanie zastosowana do analizy pierwotnej. Oznacza to, że wszyscy randomizowani pacjenci zostaną przeanalizowani zgodnie z pierwotnym przydziałem pacjentów do leczenia, niezależnie od naruszeń protokołu badania. Z analizy wyłączeni zostaną tylko pacjenci, u których nie osiągnięto dwunastnicy i nie dokonano manipulacji brodawką (np. w przypadku zwężenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, ryzyka aspiracji, pacjenta niespokojnego) lub nie można było przeprowadzić obserwacji przez 5 dni . Ponieważ ci pacjenci ostatecznie nie zostaną poddani ECPW, nie ma ryzyka wystąpienia PEP. Dwustronna wartość P mniejsza niż 0,05 jest uważana za istotną statystycznie.