Rektaalinen indometasiini ja oraalinen takrolimuusi vs. yhdistelmä ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen estämiseksi (INTRO)

Taustaa: Pelkästään Yhdysvalloissa tehdään lähes 700 000 endoskooppista retrogradista kolangiopankreatografiaa (ERCP) joka vuosi, ja ERCP:n käyttö on lisääntynyt viimeisen 10 vuoden aikana toimenpiteen vakiintuneen terapeuttisen hyödyn ansiosta. Yleisin ERCP:n komplikaatio on ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen (PEP) kehittyminen. Riippuen siitä, tehdäänkö ERCP keskimääräisille vai korkean riskin potilaille, PEP:n ilmaantuvuus vaihtelee 3-15 %:lla. Keskimääräinen Medicaren PEP-korvaus on noin 6 000 dollaria, ja PEP:n arvioitu vuotuinen kustannustaakka on yli 200 miljoonaa dollaria. Anti-inflammatorisen ennaltaehkäisyn peräsuolen indometasiinilla ja haimatiehyen stentauksella on osoitettu vähentävän sekä PEP:n ilmaantuvuutta että PEP:n vakavuutta. Kuitenkin PEP on edelleen yleinen komplikaatio johtuen näiden nykyisten ennaltaehkäisevien menetelmien tehokkuudesta. Ensisijainen syy PEP-ennaltaehkäisyn edistymisen puutteeseen on uusien lähestymistapojen puute PEP:n taustalla olevien mekanismien kohdistamiseksi.

Akuutin haimatulehduksen alkaessa kalsiumia vapauttavat haimasolut, haiman tärkein parenkymaalisolu. Keskeistä tälle reitille on heterodimeerisen kalsiumista riippuvan seriinin, treoniinifosfataasikalsineuriinin (Cn) aktivaatio. Kokeellisten todisteiden lisäksi viimeaikaiset kliiniset raportit ovat osoittaneet alhaisemman PEP-asteen Cn-estäjiä käyttävillä elinsiirtopotilailla. Ymmärtääkseen tätä ilmiötä tutkijat suorittivat haun Pittsburghin yliopiston lääketieteellisen keskuksen sähköisistä potilaskertomuksista vuosina 2005–2013 potilaille, joille tehtiin ERCP. verrattuna muihin kuin takrolimuusin käyttäjiin (13,2–6,9 %). Tuore retrospektiivinen tutkimus osoitti samanlaisia ​​tuloksia. Vaikka näihin havaintoihin liittyy useita sekaannuksia, mukaan lukien rinnakkaissairaus ja monihoito, kokonaistiedot tarjoavat sekä kokeellisen että kliinisen lähtökohdan Cn-estäjien tehokkuuden tutkimiselle PEP:ssä.

Tässä tutkimuksessa tutkijat testaavat yleistä hypoteesia, jonka mukaan takrolimuusi, joka annetaan suun kautta täytettävänä boluksena juuri ennen ERCP:tä, tarjoaa additiivisen PEP-profylaksia nykyiseen hoitostandardiin, peräsuolen indometasiiniin.

Hypoteesi: H1: Suun kautta otettavan takrolimuusin ja peräsuolen indometasiinin yhdistelmä on parempi kuin pelkkä rektaalinen indometasiini ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisyssä korkean riskin henkilöillä.

H2: Suun kautta otettava takrolimuusi on parempi kuin lumelääke ERCP:n jälkeisen haimatulehduksen ehkäisyssä ei-korkean riskin yksilöillä.

Otoskoon perustelut: Aiemmista kontrolloiduista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella tutkijat olettavat, että PEP-insidenssi on 7 % peräsuolen indometasiiniryhmässä ja se vähenee 3 %:iin, kun oraalista takrolimuusin lisäkäyttöä käytetään yhdessä peräsuolen indometasiinin kanssa. Kaksipuolinen α = 0,05 ja teho 0,8 vaatii 926 potilasta, jotta voidaan verrata oraalisen takrolimuusin ja peräsuolen indometasiinin yhdistelmää verrattuna pelkkään rektaaliseen indometasiiniin korkean riskin yksilöiden keskuudessa. Koska 20 prosentilla ERCP:tä saavista potilaista odotetaan olevan korkeassa riskissä tutkijoiden aikaisemman kokemuksen perusteella, tutkijat arvioivat, että ERCP:tä saavien potilaiden kokonaismäärä on 4 630. Kun otetaan huomioon 5 %:n keskeyttämisaste, tarvittava otoskoko on 4874.

Rekrytointi ja suostumus: Potilaat, joille on määrä suorittaa ERCP, seulotaan potilasperusteisten sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien suhteen, ja heihin hyväksytään ennen ERCP:n aloittamista.

Satunnaistaminen: Satunnaistusaikataulu luodaan keskitetysti Johns Hopkinsin yliopistossa. Osallistuva keskus jakaa potilaat. Jokaisessa kerroksessa käytetään satunnaisesti vaihtelevia lohkokokoja 30-50. Potilaat ja hoitavat lääkärit sokeutuvat hoitojaon osalta. Tämä varmistetaan toimittamalla satunnaisesti muodostettujen numeroiden luettelo suoraan tutkimuslääkeapteekeille.

Tilastosuunnitelma: iän, sukupuolen, komorbiditeetin perusominaisuudet, American Society of Anesthesiologists (ASA) -pisteet, ERCP-indikaatio, PEP-riskitekijät ja muiden ennaltaehkäisevien aineiden käyttö (esim. Laskimonsisäiset nesteet) raportoidaan. Kategoristen muuttujien tiedot esitetään prosentteina. Jatkuvat muuttujat esitetään keskihajonnan kanssa (normaalijakauma) tai mediaanina kvartiilivälillä (vinoutunut jakauma).

Ensisijaiseen analyysiin sovelletaan modifioitua hoitoa koskevaa periaatetta (ITT). Toisin sanoen kaikki satunnaistetut potilaat analysoidaan potilaiden alkuperäisen hoitojaon mukaan riippumatta tutkimusprotokollan rikkomuksista. Analyysista jätetään pois vain ne potilaat, joiden pohjukaissuoleen ei ole päästy eikä papillaa ole käsitelty (esim. ylemmän maha-suolikanavan ahtauma, aspiraatioriski, levoton potilas) tai seurantaa ei voitu suorittaa 5 päivään . Koska näille potilaille ei lopulta tehdä ERCP:tä, PEP-riskiä ei ole. Kaksisuuntaista P-arvoa, joka on alle 0,05, pidetään tilastollisesti merkitsevänä.