Farmakokinetisk og bioækvivalens sammenligning af baclofen og chlorzoxazon administreret individuelt eller samtidigt

Baclofen har været tilgængelig til klinisk brug i USA siden 1977 og bruges til behandling af spasticitet, der opstår af en række forskellige årsager. Oral baclofen kan indgives i tabletform eller som opløsning. Sammenligning af kinetikken af ​​IV og oral baclofen indikerer, at den absolutte biotilgængelighed er i området 75 %. Clearance af S-baclofen, den farmakologisk aktive enantiomer, sker hovedsageligt ved renal udskillelse af det intakte lægemiddel. En lille del af den administrerede R-enantiomer biotransformeres også ved deaminering. Hos personer med normal nyrefunktion er eliminationshalveringstiden i intervallet 3 til 6 timer. Clearance reduceres, og halveringstiden forlænges, når nyrefunktionen er nedsat. Baclofens farmakokinetik er lineær (dosisuafhængig), idet halveringstid og clearance er fastlagt uanset den administrerede dosis eller behandlingens varighed.

Chlorzoxazon (CHZ) har været i klinisk brug siden 1988 og beskrives som et skeletmuskelafslappende middel. CHZ's vigtigste metaboliske vej involverer hydroxylering af leverenzymet Cytochrom P450-2E1 (CYP2E1), hvilket giver hovedmetabolitten 6-OH-CHZ. Som et substrat for den enkelte enzymisoform CYP2E1 er CHZ blevet meget brugt i lægemiddeludvikling og klinisk farmakologi som en in vivo probe eller indeksforbindelse til at profilere human CYP2E1 metabolisk fænotype baseret på systemisk clearance eller areal under plasmakoncentrationskurven (AUC) efter en enkelt testdosis. Hos raske individer falder eliminationshalveringstiden for CHZ i intervallet 0,7 til 2,0 timer. Med denne korte halveringstid kan en farmakokinetisk undersøgelse afsluttes med en prøveudtagningsperiode på 12 timer efter en enkelt dosis.

Undersøgelsen vil have et randomiseret, enkeltdosis, 3-vejs crossover-design, hvor der går mindst en uge mellem de 3 forsøg i undersøgelsen. Administrationssekvensen er baseret på en randomiseringskode. Venøse blodprøver udtages før dosis og på bestemte tidspunkter i løbet af 24 timer efter dosis. Koncentrationer af baclofen og/eller chlorzoxazon bestemmes i hver prøve, og sædvanlige farmakokinetiske analyser bruges til at evaluere kinetiske egenskaber og bioækvivalens mellem individuel versus kombineret administration af de to lægemidler.

Kandidater til deltagelse vil komme til studiestedet for en samtale og screeningsevaluering. Screeningsprocedurer vil omfatte sygehistorie, medicinbrug (herunder ikke-receptpligtig og urte), fysisk undersøgelse, blodhæmatologi og klinisk kemi, blodimmunologisk screening (HIV og hepatitis), urinanalyse, urinmedicinsk screening og serumgraviditetstest (til potentielt barsel) kvindelige deltagere). Screeningsdata for hvert emne gennemgås af hovedforskeren gennem en global evaluering af al information. PI'en beslutter derefter, om deltagelse vil være sikker og rimelig. PI kan vælge at afslå en kandidats godkendelse som studieemne, hvis de tilgængelige oplysninger indikerer, at deltagelse ville være usikker eller upassende.

Forsøgspersonerne ankommer til undersøgelsesenheden kl. 7.00 på hver af de tre forsøgsdage efter en nats faste. De får en let morgenmad ved ankomsten. Perifer venøs prøvetagningsadgang etableres via et indlagt kateter, forbundet til intravenøs væske (D5W eller normalt saltvand) med en "hold åben"-hastighed. En heparinlås kan også bruges - denne skylles med fortyndet heparin (5 enheder pr. ml) efter hver prøve er udtaget. Venøse blodprøver (7 mL hver) udtages fra det indlagte kateter i hepariniserede (grøn-top) rør før dosering og på følgende tidspunkter efter dosering: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 og 12 timer. Forsøgspersonerne vender tilbage til undersøgelsesenheden kl. 8:00 den følgende morgen, på hvilket tidspunkt der udtages en 24-timers PK-prøve og gentagen hæmatologi og kemi. PI eller udpeget vil gennemføre et struktureret interview for at evaluere forekomsten af ​​uønskede hændelser

Plasmakoncentrationer af baclofen eller chlorzoxazon, alt efter hvad der er relevant, vil blive bestemt ved væskekromatografi-massespektrometri ved brug af moderne metodologi, som er blevet valideret og er i overensstemmelse med sædvanlige regulatoriske standarder for følsomhed, specificitet, replikerbarhed, præcision og nøjagtighed. Alle prøver fra en given forsøgspersons sæt af 3 forsøg vil blive ekstraheret og analyseret på samme dag ved hjælp af de samme kalibreringsstandarder af Tufts University.