Porównanie właściwości farmakokinetycznych i biorównoważności baklofenu i chlorzoksazonu podawanych pojedynczo lub jednocześnie

Baklofen jest dostępny do użytku klinicznego w Stanach Zjednoczonych od 1977 roku i jest stosowany w leczeniu spastyczności wynikającej z różnych przyczyn. Doustny baklofen można podawać w postaci tabletek lub roztworu. Porównanie kinetyki dożylnego i doustnego baklofenu wskazuje, że bezwzględna biodostępność mieści się w zakresie 75%. Klirens S-baklofenu, farmakologicznie czynnego enancjomeru, następuje głównie poprzez wydalanie niezmienionej postaci leku przez nerki. Mała frakcja podanego enancjomeru R jest również biotransformowana przez deaminację. U osób z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 3 do 6 godzin. W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens jest zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony. Farmakokinetyka baklofenu jest liniowa (niezależna od dawki), ponieważ okres półtrwania i klirens są stałe niezależnie od podanej dawki lub czasu trwania leczenia.

Chlorzoksazon (CHZ) jest stosowany klinicznie od 1988 roku i jest opisywany jako środek zwiotczający mięśnie szkieletowe. Główny szlak metaboliczny CHZ obejmuje hydroksylację przez enzym wątrobowy Cytochrom P450-2E1 (CYP2E1), z wytworzeniem głównego metabolitu 6-OH-CH2. Jako substrat dla pojedynczej izoformy enzymu CYP2E1, CHZ jest szeroko stosowany w opracowywaniu leków i farmakologii klinicznej jako sonda in vivo lub związek wskaźnikowy do profilowania fenotypu metabolicznego ludzkiego CYP2E1, w oparciu o klirens ogólnoustrojowy lub pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) po pojedynczej dawce testowej. U zdrowych osób okres półtrwania CHZ w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 0,7 do 2,0 godzin. Dzięki temu krótkiemu okresowi półtrwania badanie farmakokinetyczne można przeprowadzić, stosując okres pobierania próbek wynoszący 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki.

Badanie będzie miało randomizowany, trójdrożny schemat z pojedynczą dawką, z co najmniej tygodniowym odstępem między 3 próbami badania. Kolejność podawania opiera się na kodzie randomizacji. Próbki krwi żylnej pobiera się przed podaniem dawki oraz w określonych punktach czasowych w ciągu 24 godzin po podaniu dawki. Stężenia baklofenu i/lub chlorzoksazonu oznacza się w każdej próbce, a do oceny właściwości kinetycznych i biorównoważności między podawaniem indywidualnym i skojarzonym tych dwóch leków stosuje się zwyczajowe analizy farmakokinetyczne.

Kandydaci do udziału przyjadą do ośrodka badawczego na rozmowę kwalifikacyjną i ocenę przesiewową. Procedury przesiewowe będą obejmować historię medyczną, stosowanie leków (w tym bez recepty i ziołowych), badanie fizykalne, hematologię krwi i chemię kliniczną, badanie immunologiczne krwi (HIV i zapalenie wątroby), badanie moczu, badanie przesiewowe moczu na obecność narkotyków i test ciążowy z surowicy (w przypadku potencjalnego zajścia w ciążę) uczestniczki płci żeńskiej). Dane przesiewowe dla każdego pacjenta są przeglądane przez głównego badacza poprzez globalną ocenę wszystkich informacji. Następnie PI decyduje, czy uczestnictwo byłoby bezpieczne i rozsądne. PI może odmówić zatwierdzenia kandydata jako przedmiotu badania, jeśli dostępne informacje wskazują, że uczestnictwo byłoby niebezpieczne lub niewłaściwe.

Badani przybywają do jednostki badawczej o 7 rano każdego z trzech dni próby badawczej, po całonocnym poście. W dniu przyjazdu otrzymują lekkie śniadanie. Dostęp do pobierania próbek z żyły obwodowej uzyskuje się za pomocą założonego na stałe cewnika, podłączonego do płynu dożylnego (D5W lub normalnej soli fizjologicznej) z szybkością „pozostawania otwartego”. Można również zastosować blokadę heparyny — jest ona przepłukiwana rozcieńczoną heparyną (5 jednostek na ml) po pobraniu każdej próbki. Próbki krwi żylnej (każda po 7 ml) pobiera się z założonego na stałe cewnika do probówek heparynizowanych (z zielonym wieczkiem) przed podaniem dawki i w następujących czasach po podaniu: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 12 godzin. Pacjenci wracają do jednostki badawczej o 8 rano następnego ranka, kiedy to pobierana jest 24-godzinna próbka PK i powtarzana hematologia i chemia. PI lub wyznaczona osoba przeprowadzi ustrukturyzowany wywiad w celu oceny wystąpienia zdarzeń niepożądanych

Stężenia odpowiednio baklofenu lub chlorzoksazonu w osoczu zostaną określone metodą chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas przy użyciu współczesnej metodologii, która została zwalidowana i jest zgodna ze zwyczajowymi standardami regulacyjnymi dotyczącymi czułości, swoistości, powtarzalności, precyzji i dokładności. Wszystkie próbki z zestawu 3 prób danego pacjenta zostaną pobrane i przeanalizowane tego samego dnia przy użyciu tych samych standardów kalibracji przez Tufts University.