Comparação Farmacocinética e Bioequivalência de Baclofeno e Clorzoxazona Administrados Individualmente ou Concomitantemente

O baclofeno está disponível para uso clínico nos Estados Unidos desde 1977 e é usado para o tratamento da espasticidade decorrente de uma variedade de causas. O baclofeno oral pode ser administrado em forma de comprimido ou solução. A comparação da cinética de baclofeno IV e oral indica que a biodisponibilidade absoluta está na faixa de 75%. A depuração do S-baclofeno, o enantiômero farmacologicamente ativo, ocorre principalmente por excreção renal do fármaco intacto. Uma pequena fração do enantiômero R administrado também é biotransformada por desaminação. Em indivíduos com função renal normal, a meia-vida de eliminação está na faixa de 3 a 6 horas. A depuração é reduzida e a meia-vida é prolongada quando a função renal está comprometida. A farmacocinética do baclofeno é linear (independente da dose), em que a meia-vida e a depuração são fixas independentemente da dose administrada ou da duração do tratamento.

A clorzoxazona (CHZ) está em uso clínico desde 1988 e é descrita como um relaxante muscular esquelético. A principal via metabólica do CHZ envolve a hidroxilação pela enzima hepática Citocromo P450-2E1 (CYP2E1), produzindo o principal metabólito 6-OH-CHZ. Como substrato para a isoforma enzimática única CYP2E1, CHZ tornou-se amplamente utilizado no desenvolvimento de medicamentos e farmacologia clínica como uma sonda in vivo ou composto índice para traçar o perfil do fenótipo metabólico humano CYP2E1, com base na depuração sistêmica ou área sob a curva de concentração plasmática (AUC). após uma única dose de teste. Em indivíduos saudáveis, a meia-vida de eliminação do CHZ cai na faixa de 0,7 a 2,0 horas. Com essa meia-vida curta, um estudo farmacocinético pode ser concluído usando um período de amostragem de 12 horas após uma dose única.

O estudo terá um design cruzado randomizado, de dose única e de 3 vias, com pelo menos uma semana decorrido entre os 3 ensaios do estudo. A sequência de administração é baseada em um código de randomização. Amostras de sangue venoso são coletadas antes da dose e em pontos de tempo especificados durante 24 horas após a dose. As concentrações de baclofeno e/ou clorzoxazona são determinadas em cada amostra, e as análises farmacocinéticas usuais são usadas para avaliar as propriedades cinéticas e a bioequivalência entre a administração individual versus combinada das duas drogas.

Os candidatos à participação virão ao local do estudo para uma entrevista e avaliação de triagem. Os procedimentos de triagem incluirão histórico médico, uso de medicamentos (incluindo medicamentos não prescritos e fitoterápicos), exame físico, hematologia e química clínica do sangue, triagem imunológica do sangue (HIV e hepatite), exame de urina, triagem de drogas na urina e teste de gravidez sérico (para casos potencialmente férteis). participantes do sexo feminino). Os dados de triagem para cada sujeito são revisados ​​pelo Investigador Principal por meio de uma avaliação global de todas as informações. O PI então decide se a participação seria segura e razoável. O PI pode optar por recusar a aprovação de um candidato como sujeito do estudo se as informações disponíveis indicarem que a participação seria insegura ou inadequada.

Os indivíduos chegam à unidade de estudo às 7h em cada um dos três dias de teste do estudo, após um jejum noturno. Eles recebem um café da manhã leve na chegada. O acesso de amostragem venosa periférica é estabelecido por meio de um cateter interno, conectado a fluido intravenoso (D5W ou solução salina normal) a uma taxa de "manter aberto". Uma trava de heparina também pode ser usada - ela é lavada com heparina diluída (5 Unidades por mL) após a coleta de cada amostra. Amostras de sangue venoso (7 mL cada) são coletadas do cateter interno em tubos heparinizados (tampa verde) antes da dosagem e nos seguintes tempos pós-dosagem: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 horas. Os indivíduos retornam à unidade de estudo às 8h da manhã seguinte, hora em que uma amostra PK de 24 horas e repetição de hematologia e química são coletadas. O PI ou designado conduzirá uma entrevista estruturada para avaliar a ocorrência de eventos adversos

As concentrações plasmáticas de baclofeno ou clorzoxazona, conforme apropriado, serão determinadas por cromatografia líquida-espectrometria de massa usando metodologia contemporânea que foi validada e está em conformidade com os padrões regulatórios habituais para sensibilidade, especificidade, replicabilidade, precisão e exatidão. Todas as amostras de um conjunto de 3 ensaios de um determinado sujeito serão extraídas e analisadas no mesmo dia usando os mesmos padrões de calibração da Tufts University.