Vergleich der Pharmakokinetik und Bioäquivalenz von Baclofen und Chlorzoxazon, einzeln oder gleichzeitig verabreicht

Baclofen ist in den Vereinigten Staaten seit 1977 für den klinischen Gebrauch erhältlich und wird zur Behandlung von Spastik verwendet, die aus einer Vielzahl von Ursachen entsteht. Orales Baclofen kann in Tablettenform oder als Lösung verabreicht werden. Ein Vergleich der Kinetik von IV und oralem Baclofen zeigt, dass die absolute Bioverfügbarkeit im Bereich von 75 % liegt. Die Clearance von S-Baclofen, dem pharmakologisch aktiven Enantiomer, erfolgt hauptsächlich durch renale Ausscheidung des intakten Arzneimittels. Ein kleiner Teil des verabreichten R-Enantiomers wird auch durch Desaminierung biotransformiert. Bei Personen mit normaler Nierenfunktion liegt die Eliminationshalbwertszeit im Bereich von 3 bis 6 Stunden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird die Clearance verringert und die Halbwertszeit verlängert. Die Pharmakokinetik von Baclofen ist linear (dosisunabhängig), da Halbwertszeit und Clearance unabhängig von der verabreichten Dosis oder Behandlungsdauer festgelegt sind.

Chlorzoxazon (CHZ) ist seit 1988 im klinischen Einsatz und wird als Skelettmuskelrelaxans beschrieben. Der Hauptstoffwechselweg von CHZ umfasst die Hydroxylierung durch das Leberenzym Cytochrom P450-2E1 (CYP2E1), wodurch der Hauptmetabolit 6-OH-CHZ entsteht. Als Substrat für die Einzelenzym-Isoform CYP2E1 wird CHZ in großem Umfang in der Arzneimittelentwicklung und klinischen Pharmakologie als In-vivo-Sonde oder Indexverbindung verwendet, um den menschlichen metabolischen Phänotyp von CYP2E1 basierend auf der systemischen Clearance oder der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) zu profilieren. nach einmaliger Testdosis. Bei gesunden Personen liegt die Eliminationshalbwertszeit von CHZ im Bereich von 0,7 bis 2,0 Stunden. Mit dieser kurzen Halbwertszeit kann eine pharmakokinetische Studie mit einem Probenahmezeitraum von 12 Stunden nach einer Einzeldosis durchgeführt werden.

Die Studie wird ein randomisiertes 3-Wege-Crossover-Design mit Einzeldosis haben, wobei zwischen den 3 Studien der Studie mindestens eine Woche vergeht. Die Reihenfolge der Verabreichung basiert auf einem Randomisierungscode. Venöse Blutproben werden vor der Dosis und zu bestimmten Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden nach der Dosis entnommen. Die Konzentrationen von Baclofen und/oder Chlorzoxazon werden in jeder Probe bestimmt, und übliche pharmakokinetische Analysen werden verwendet, um die kinetischen Eigenschaften und die Bioäquivalenz zwischen individueller und kombinierter Verabreichung der beiden Arzneimittel zu bewerten.

Kandidaten für die Teilnahme kommen für ein Vorstellungsgespräch und eine Screening-Evaluierung zum Studienzentrum. Die Screening-Verfahren umfassen Anamnese, Medikamenteneinnahme (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher), körperliche Untersuchung, Bluthämatologie und klinische Chemie, Blut-Immunologie-Screening (HIV und Hepatitis), Urinanalyse, Urin-Drogen-Screening und Serum-Schwangerschaftstest (für potenzielle Kinder). weibliche Teilnehmer). Screening-Daten für jedes Fach werden vom Hauptprüfarzt durch eine globale Auswertung aller Informationen überprüft. Der PI entscheidet dann, ob eine Teilnahme sicher und zumutbar wäre. Der PI kann die Zulassung eines Kandidaten als Studienfach ablehnen, wenn die verfügbaren Informationen darauf hindeuten, dass die Teilnahme unsicher oder unangemessen wäre.

Die Probanden kommen an jedem der drei Studienversuchstage um 7 Uhr morgens in der Studieneinheit an, nachdem sie über Nacht gefastet haben. Bei der Ankunft erhalten sie ein leichtes Frühstück. Der periphere venöse Probenahmezugang wird über einen Verweilkatheter hergestellt, der mit intravenöser Flüssigkeit (D5W oder normale Kochsalzlösung) mit einer „offen halten“-Rate verbunden ist. Es kann auch eine Heparinsperre verwendet werden – diese wird nach jeder Probenentnahme mit verdünntem Heparin (5 Einheiten pro ml) gespült. Venöse Blutproben (jeweils 7 ml) werden aus dem Verweilkatheter in heparinisierte Röhrchen (mit grünem Verschluss) vor der Dosierung und zu den folgenden Zeitpunkten nach der Dosierung gezogen: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden. Die Probanden kehren am nächsten Morgen um 8:00 Uhr zur Studieneinheit zurück, zu welcher Zeit eine 24-Stunden-PK-Probe entnommen und Hämatologie und Chemie wiederholt werden. Der PI oder der Beauftragte führt ein strukturiertes Interview durch, um das Auftreten unerwünschter Ereignisse zu bewerten

Die Plasmakonzentrationen von Baclofen oder Chlorzoxazon werden gegebenenfalls durch Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie unter Verwendung zeitgemäßer Methoden bestimmt, die validiert wurden und den üblichen behördlichen Standards für Empfindlichkeit, Spezifität, Reproduzierbarkeit, Präzision und Genauigkeit entsprechen. Alle Proben aus einem Satz von 3 Studien eines bestimmten Probanden werden am selben Tag unter Verwendung derselben Kalibrierungsstandards von der Tufts University entnommen und analysiert.