Yksittäin tai samanaikaisesti annetun baklofeenin ja klooritsoksatsonin farmakokineettisen ja bioekvivalenssin vertailu

Baklofeeni on ollut saatavilla kliiniseen käyttöön Yhdysvalloissa vuodesta 1977, ja sitä käytetään useista syistä johtuvan spastisuuden hoitoon. Suun kautta otettava baklofeeni voidaan antaa tabletin muodossa tai liuoksena. IV ja oraalisen baklofeenin kinetiikan vertailu osoittaa, että absoluuttinen hyötyosuus on 75 %. S-baklofeenin, farmakologisesti aktiivisen enantiomeerin, puhdistuma tapahtuu pääasiassa koskemattoman lääkkeen erittyessä munuaisten kautta. Pieni osa annetusta R-enantiomeeristä biotransformoituu myös deaminaatiolla. Henkilöillä, joiden munuaisten toiminta on normaali, eliminaation puoliintumisaika on 3-6 tuntia. Puhdistus pienenee ja puoliintumisaika pitenee, kun munuaisten toiminta on heikentynyt. Baklofeenin farmakokinetiikka on lineaarinen (annoksesta riippumaton), sillä puoliintumisaika ja puhdistuma ovat kiinteät riippumatta annetusta annoksesta tai hoidon kestosta.

Klooritsoksatsoni (CHZ) on ollut kliinisessä käytössä vuodesta 1988, ja sitä kuvataan luustolihasrelaksantiksi. CHZ:n pääasiallinen aineenvaihduntareitti sisältää hydroksylaation maksaentsyymin sytokromi P450-2E1 (CYP2E1) toimesta, jolloin saadaan päämetaboliitin 6-OH-CHZ. Yksittäisen CYP2E1-entsyymi-isoformin substraattina CHZ:ta on käytetty laajalti lääkekehityksessä ja kliinisessä farmakologiassa in vivo -koettimena tai indeksiyhdisteenä ihmisen CYP2E1-metabolisen fenotyypin profiloimiseksi systeemisen puhdistuman tai plasman pitoisuuskäyrän alla olevan alueen (AUC) perusteella. yhden testiannoksen jälkeen. Terveillä henkilöillä CHZ:n eliminaation puoliintumisaika on 0,7-2,0 tuntia. Tällä lyhyellä puoliintumisajalla farmakokineettinen tutkimus voidaan suorittaa 12 tunnin näytteenottojaksolla kerta-annoksen jälkeen.

Tutkimuksessa on satunnaistettu, kerta-annos, 3-suuntainen crossover-suunnitelma, jossa kolmen tutkimuksen välillä on vähintään yksi viikko. Antojärjestys perustuu satunnaiskoodiin. Laskimoverinäytteet otetaan ennen annosta ja määrättyinä ajankohtina 24 tunnin aikana annoksen jälkeen. Baklofeenin ja/tai klooritsoksatsonin pitoisuudet määritetään kussakin näytteessä, ja tavanomaisia ​​farmakokineettisiä analyyseja käytetään arvioimaan kineettisiä ominaisuuksia ja bioekvivalenssia näiden kahden lääkkeen yksittäisten ja yhdistettyjen annon välillä.

Osallistujaehdokkaat tulevat tutkimuspaikalle haastatteluun ja seulontaarviointiin. Seulontatoimenpiteisiin kuuluvat sairaushistoria, lääkkeiden käyttö (mukaan lukien reseptivapaat ja yrttilääkkeet), fyysinen tarkastus, veren hematologia ja kliininen kemia, veren immunologinen seulonta (HIV ja hepatiitti), virtsan analyysi, virtsan lääkeseulonta ja seerumin raskaustesti (mahdollisesti raskaaksi tulemisen varalta) naispuoliset osallistujat). Päätutkija tarkistaa kunkin kohteen seulontatiedot arvioimalla kaikki tiedot maailmanlaajuisesti. PI päättää sitten, olisiko osallistuminen turvallista ja järkevää. PI voi halutessaan evätä ehdokkaan hyväksynnän opiskelukohteeksi, jos saatavilla olevat tiedot osoittavat, että osallistuminen ei olisi turvallista tai sopimatonta.

Koehenkilöt saapuvat tutkimusyksikköön kello 7 aamulla jokaisena kolmena tutkimuspäivänä yön yli paaston jälkeen. Heille tarjotaan kevyt aamiainen saavuttaessa. Perifeerinen laskimonäytteenotto saadaan aikaan kestokatetrin kautta, joka on yhdistetty suonensisäiseen nesteeseen (D5W tai normaali suolaliuos) "pidä auki" nopeudella. Voidaan myös käyttää hepariinilukkoa - se huuhdellaan laimealla hepariinilla (5 yksikköä/ml) jokaisen näytteen ottamisen jälkeen. Laskimoverinäytteet (7 ml kukin) otetaan kestokatetteristä heparinisoituihin (vihreäpäällisiin) putkiin ennen annostusta ja seuraavina annostelun jälkeen: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 ja 12 tuntia. Koehenkilöt palaavat tutkimusyksikköön kello 8 seuraavana aamuna, jolloin otetaan 24 tunnin PK-näyte ja toistetaan hematologia ja kemia. PI tai nimetty suorittaa jäsennellyn haastattelun arvioidakseen haittatapahtumien esiintymistä

Baklofeenin tai klooritsoksatsonin pitoisuudet plasmassa, tapauksen mukaan, määritetään nestekromatografia-massaspektrometrialla käyttämällä nykyaikaista validoitua menetelmää, joka on tavanomaisten säädösten mukainen herkkyyden, spesifisyyden, toistettavuuden, tarkkuuden ja tarkkuuden suhteen. Kaikki näytteet tietyn henkilön kolmen kokeen sarjasta erotetaan ja analysoidaan samana päivänä käyttäen samoja kalibrointistandardeja Tuftsin yliopistossa.