Comparación de farmacocinética y bioequivalencia de baclofeno y clorzoxazona administrados individualmente o simultáneamente

Baclofen ha estado disponible para uso clínico en los Estados Unidos desde 1977 y se usa para el tratamiento de la espasticidad que surge de una variedad de causas. El baclofeno oral se puede administrar en forma de tabletas o como solución. La comparación de la cinética del baclofeno intravenoso y oral indica que la biodisponibilidad absoluta está en el rango del 75%. El aclaramiento de S-baclofeno, el enantiómero farmacológicamente activo, se produce principalmente por excreción renal del fármaco intacto. Una pequeña fracción del enantiómero R administrado también se biotransforma por desaminación. En individuos con función renal normal, la vida media de eliminación está en el rango de 3 a 6 horas. El aclaramiento se reduce y la vida media se prolonga cuando la función renal está alterada. La farmacocinética de baclofeno es lineal (independiente de la dosis), en el sentido de que la vida media y el aclaramiento son fijos independientemente de la dosis administrada o la duración del tratamiento.

La clorzoxazona (CHZ) ha estado en uso clínico desde 1988 y se describe como un relajante del músculo esquelético. La vía metabólica principal de CHZ involucra la hidroxilación por la enzima hepática Citocromo P450-2E1 (CYP2E1), produciendo el principal metabolito 6-OH-CHZ. Como sustrato para la isoforma enzimática única CYP2E1, CHZ se ha utilizado ampliamente en el desarrollo de fármacos y farmacología clínica como sonda in vivo o compuesto índice para perfilar el fenotipo metabólico de CYP2E1 humano, en función del aclaramiento sistémico o el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) después de una sola dosis de prueba. En individuos sanos, la vida media de eliminación de CHZ cae en el rango de 0,7 a 2,0 horas. Con esta vida media corta, se puede completar un estudio farmacocinético utilizando un período de muestreo de 12 horas después de una dosis única.

El estudio tendrá un diseño cruzado de 3 vías, aleatorizado, de dosis única, con al menos una semana transcurriendo entre los 3 ensayos del estudio. La secuencia de administración se basa en un código de aleatorización. Se extraen muestras de sangre venosa antes de la dosis y en puntos de tiempo especificados durante las 24 horas posteriores a la dosis. Se determinan las concentraciones de baclofeno y/o clorzoxazona en cada muestra, y se utilizan análisis farmacocinéticos habituales para evaluar las propiedades cinéticas y la bioequivalencia entre la administración individual frente a la combinada de los dos fármacos.

Los candidatos para participar vendrán al sitio del estudio para una entrevista y una evaluación de selección. Los procedimientos de detección incluirán el historial médico, el uso de medicamentos (incluidos los de venta sin receta y a base de hierbas), el examen físico, la hematología sanguínea y la química clínica, la prueba de inmunología sanguínea (VIH y hepatitis), el análisis de orina, la prueba de detección de drogas en la orina y la prueba de embarazo en suero (para pacientes potencialmente fértiles). participantes femeninas). El investigador principal revisa los datos de detección de cada sujeto a través de una evaluación global de toda la información. El IP luego decide si la participación sería segura y razonable. El IP puede optar por rechazar la aprobación de un candidato como sujeto de estudio si la información disponible indica que la participación sería insegura o inapropiada.

Los sujetos llegan a la unidad de estudio a las 7 a. m. en cada uno de los tres días de prueba del estudio, luego de una noche en ayunas. Se les proporciona un desayuno ligero a la llegada. El acceso de muestreo venoso periférico se establece a través de un catéter permanente, conectado a líquido intravenoso (D5W o solución salina normal) a una velocidad de "mantenimiento abierto". También se puede usar un bloqueo de heparina, que se enjuaga con heparina diluida (5 unidades por ml) después de extraer cada muestra. Se extraen muestras de sangre venosa (7 ml cada una) del catéter permanente en tubos heparinizados (tapa verde) antes de la dosificación y en los siguientes momentos posteriores a la dosificación: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 y 12 horas. Los sujetos regresan a la unidad de estudio a las 8 a. m. de la mañana siguiente, momento en el cual se extrae una muestra de PK de 24 horas y se repite la hematología y la química. El PI o designado llevará a cabo una entrevista estructurada para evaluar la ocurrencia de eventos adversos

Las concentraciones plasmáticas de baclofeno o clorzoxazona, según corresponda, se determinarán mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas utilizando una metodología actual que ha sido validada y cumple con los estándares reglamentarios habituales de sensibilidad, especificidad, replicabilidad, precisión y exactitud. Todas las muestras del conjunto de 3 ensayos de un sujeto determinado se extraerán y analizarán el mismo día utilizando los mismos estándares de calibración de la Universidad de Tufts.