Farmakokinetické a bioekvivalenční srovnání baklofenu a chlorzoxazonu podávaných jednotlivě nebo souběžně

Baclofen je dostupný pro klinické použití ve Spojených státech od roku 1977 a používá se k léčbě spasticity vznikající z různých příčin. Orální baklofen může být podáván ve formě tablet nebo jako roztok. Srovnání kinetiky IV a perorálního baklofenu ukazuje, že absolutní biologická dostupnost je v rozmezí 75 %. K clearance S-baklofenu, farmakologicky aktivního enantiomeru, dochází hlavně renální exkrecí intaktní látky. Malá část podaného R-enantiomeru je také biotransformována deaminací. U jedinců s normální funkcí ledvin je poločas eliminace v rozmezí 3 až 6 hodin. Při poruše funkce ledvin je snížená clearance a prodloužený poločas. Farmakokinetika baklofenu je lineární (nezávislá na dávce), poločas a clearance jsou fixní bez ohledu na podanou dávku nebo délku léčby.

Chlorzoxazon (CHZ) se klinicky používá od roku 1988 a je popisován jako relaxant kosterního svalstva. Hlavní metabolická cesta CHZ zahrnuje hydroxylaci jaterním enzymem Cytochromem P450-2E1 (CYP2E1), za vzniku hlavního metabolitu 6-OH-CHZ. Jako substrát pro izoformu CYP2E1 jediného enzymu se CHZ široce používá ve vývoji léků a klinické farmakologii jako in vivo sonda nebo indexová sloučenina pro profilování lidského metabolického fenotypu CYP2E1 na základě systémové clearance nebo plochy pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) po jedné testovací dávce. U zdravých jedinců se poločas eliminace CHZ pohybuje v rozmezí 0,7 až 2,0 hodiny. S tímto krátkým poločasem může být farmakokinetická studie dokončena s použitím období odběru vzorků 12 hodin po jedné dávce.

Studie bude mít randomizovaný, jednodávkový, 3cestný zkřížený design, přičemž mezi 3 studiemi studie uplyne alespoň jeden týden. Pořadí podávání je založeno na randomizačním kódu. Vzorky žilní krve se odebírají před dávkou a ve specifikovaných časových bodech během 24 hodin po dávce. V každém vzorku se stanoví koncentrace baklofenu a/nebo chlorzoxazonu a k vyhodnocení kinetických vlastností a bioekvivalence mezi individuálním versus kombinovaným podáváním těchto dvou léků se použijí obvyklé farmakokinetické analýzy.

Uchazeči o účast se dostaví na místo studie k pohovoru a vyhodnocení screeningu. Screeningové postupy budou zahrnovat anamnézu, užívání léků (včetně volně prodejných a bylinných), fyzikální vyšetření, hematologii krve a klinickou chemii, krevní imunologický screening (HIV a hepatitida), analýzu moči, screening léků v moči a těhotenský test v séru (pro potenciální plodné děti). ženské účastnice). Screeningová data pro každý subjekt posuzuje hlavní zkoušející prostřednictvím globálního vyhodnocení všech informací. PI poté rozhodne, zda by účast byla bezpečná a přiměřená. PI se může rozhodnout odmítnout schválení kandidáta jako předmětu studie, pokud dostupné informace naznačují, že by účast byla nebezpečná nebo nevhodná.

Subjekty dorazí do studijní jednotky v 7 hodin každý ze tří dnů studie po celonočním půstu. Při příjezdu je jim poskytnuta lehká snídaně. Přístup k perifernímu žilnímu odběru je zajištěn pomocí zavedeného katétru připojeného k intravenózní tekutině (D5W nebo normální fyziologický roztok) rychlostí „udržování otevřené“. Lze také použít heparinový zámek – ten se propláchne zředěným heparinem (5 jednotek na ml) po odebrání každého vzorku. Vzorky žilní krve (každý 7 ml) se odebírají ze zavedeného katetru do heparinizovaných zkumavek (se zeleným vrškem) před dávkováním a v následujících časech po podání dávky: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin. Subjekty se vracejí do studijní jednotky v 8 hodin ráno následujícího dne, kdy je odebrán 24hodinový PK vzorek a opakování hematologie a chemie. Hlavní výzkumník nebo jmenovaný provede strukturovaný rozhovor, aby vyhodnotil výskyt nežádoucích příhod

Plazmatické koncentrace baklofenu nebo chlorzoxazonu, podle potřeby, budou stanoveny kapalinovou chromatografií-hmotnostní spektrometrií za použití současné metodologie, která byla validována a odpovídá obvyklým regulačním standardům pro citlivost, specificitu, replikovatelnost, přesnost a přesnost. Všechny vzorky ze souboru 3 pokusů daného subjektu budou extrahovány a analyzovány ve stejný den pomocí stejných kalibračních standardů Tufts University.