Confronto farmacocinetico e di bioequivalenza di baclofene e clorzossazone somministrati singolarmente o in concomitanza

Baclofen è disponibile per uso clinico negli Stati Uniti dal 1977 ed è utilizzato per il trattamento della spasticità derivante da una varietà di cause. Il baclofene orale può essere somministrato sotto forma di compresse o come soluzione. Il confronto della cinetica del baclofene IV e orale indica che la biodisponibilità assoluta è nell'intervallo del 75%. La clearance dell'S-baclofene, l'enantiomero farmacologicamente attivo, avviene principalmente per escrezione renale del farmaco intatto. Anche una piccola frazione dell'enantiomero R somministrato viene biotrasformata mediante deaminazione. In individui con funzionalità renale normale, l'emivita di eliminazione è compresa tra 3 e 6 ore. La clearance è ridotta e l'emivita è prolungata quando la funzionalità renale è compromessa. La farmacocinetica del baclofene è lineare (indipendente dalla dose), in quanto l'emivita e la clearance sono fisse indipendentemente dalla dose somministrata o dalla durata del trattamento.

Il clorzoxazone (CHZ) è in uso clinico dal 1988 ed è descritto come un rilassante muscolare scheletrico. La principale via metabolica di CHZ comporta l'idrossilazione da parte dell'enzima epatico citocromo P450-2E1 (CYP2E1), producendo il principale metabolita 6-OH-CHZ. Come substrato per la singola isoforma enzimatica CYP2E1, CHZ è diventato ampiamente utilizzato nello sviluppo di farmaci e nella farmacologia clinica come sonda in vivo o composto indice per profilare il fenotipo metabolico CYP2E1 umano, in base alla clearance sistemica o all'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) dopo una singola dose di prova. In individui sani, l'emivita di eliminazione di CHZ è compresa tra 0,7 e 2,0 ore. Con questa breve emivita, è possibile completare uno studio di farmacocinetica utilizzando un periodo di campionamento di 12 ore dopo una singola dose.

Lo studio avrà un design randomizzato, monodose, crossover a 3 vie, con almeno una settimana che trascorrerà tra le 3 prove dello studio. La sequenza di somministrazione si basa su un codice di randomizzazione. I campioni di sangue venoso vengono prelevati prima della dose e in momenti specifici durante le 24 ore successive alla dose. Le concentrazioni di baclofene e/o clorzoxazone sono determinate in ciascun campione e vengono utilizzate le consuete analisi farmacocinetiche per valutare le proprietà cinetiche e la bioequivalenza tra la somministrazione individuale rispetto a quella combinata dei due farmaci.

I candidati alla partecipazione verranno presso la sede dello studio per un colloquio e una valutazione di screening. Le procedure di screening includeranno l'anamnesi, l'uso di farmaci (compresi quelli non soggetti a prescrizione e a base di erbe), l'esame obiettivo, l'ematologia del sangue e la chimica clinica, lo screening immunologico del sangue (HIV ed epatite), l'analisi delle urine, lo screening dei farmaci nelle urine e il test di gravidanza su siero (per pazienti potenzialmente fertili) partecipanti donne). I dati di screening per ciascun soggetto vengono rivisti dal ricercatore principale attraverso una valutazione globale di tutte le informazioni. Il PI decide quindi se la partecipazione sarebbe sicura e ragionevole. Il PI può scegliere di rifiutare l'approvazione di un candidato come soggetto di studio se le informazioni disponibili indicano che la partecipazione sarebbe pericolosa o inappropriata.

I soggetti arrivano all'unità di studio alle 7:00 di ciascuno dei tre giorni di prova dello studio, dopo un digiuno notturno. All'arrivo viene loro offerta una colazione leggera. L'accesso al campionamento venoso periferico viene stabilito tramite un catetere a permanenza, collegato a fluido endovenoso (D5W o soluzione fisiologica normale) a una velocità di "mantenimento aperto". È inoltre possibile utilizzare un blocco dell'eparina, che viene lavato con eparina diluita (5 unità per mL) dopo l'estrazione di ciascun campione. I campioni di sangue venoso (7 mL ciascuno) vengono prelevati dal catetere a permanenza in provette eparinizzate (tappo verde) prima del dosaggio e ai seguenti tempi post-dosaggio: 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 ore. I soggetti tornano all'unità di studio alle 8:00 del mattino seguente, momento in cui viene prelevato un campione PK di 24 ore e si ripetono l'ematologia e la chimica. Il PI o designato condurrà un'intervista strutturata per valutare il verificarsi di eventi avversi

Le concentrazioni plasmatiche di baclofen o clorzoxazone, a seconda dei casi, saranno determinate mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa utilizzando una metodologia contemporanea che è stata convalidata e conforme agli standard normativi consueti per sensibilità, specificità, replicabilità, precisione e accuratezza. Tutti i campioni del set di 3 prove di un dato soggetto verranno estratti e analizzati lo stesso giorno utilizzando gli stessi standard di calibrazione della Tufts University.