個別または同時投与されたバクロフェンとクロルゾキサゾンの薬物動態および生物学的同等性の比較

バクロフェンは、1977 年以来米国で臨床使用が可能であり、さまざまな原因から生じる痙縮の治療に使用されています。 経口バクロフェンは、錠剤または溶液として投与できます。 IV と経口バクロフェンの動態を比較すると、絶対バイオアベイラビリティが 75% の範囲にあることがわかります。 薬理学的に活性なエナンチオマーである S-バクロフェンのクリアランスは、主に無傷の薬物の腎排泄によって起こります。 投与された R-エナンチオマーのごく一部も、脱アミノ化によって生体内変換されます。 腎機能が正常な人では、排泄半減期は 3 ～ 6 時間です。 腎機能が損なわれると、クリアランスが減少し、半減期が延長されます。 バクロフェンの薬物動態は、投与量や治療期間に関係なく、半減期とクリアランスが固定されているという点で、線形 (用量に依存しない) です。

クロルゾキサゾン (CHZ) は 1988 年から臨床で使用されており、骨格筋弛緩剤として記載されています。 CHZ の主要な代謝経路には、肝酵素シトクロム P450-2E1 (CYP2E1) によるヒドロキシル化が関与し、主要な代謝産物 6-OH-CHZ が生成されます。 単一酵素アイソフォーム CYP2E1 の基質として、CHZ は、全身クリアランスまたは血漿濃度曲線下面積 (AUC) に基づいて、ヒト CYP2E1 代謝表現型をプロファイリングするための in vivo プローブまたはインデックス化合物として、医薬品開発および臨床薬理学で広く使用されるようになりました。 1 回の試験投与後。 健康な人では、CHZ の排出半減期は 0.7 ～ 2.0 時間の範囲になります。 この短い半減期により、薬物動態研究は、単回投与後 12 時間のサンプリング期間を使用して完了することができます。

この研究は、無作為化された単回投与の 3 ウェイ クロスオーバー デザインで、研究の 3 つの試験の間に少なくとも 1 週間が経過します。 投与の順序はランダム化コードに基づいています。 投与前、および投与後 24 時間の特定の時点で静脈血サンプルを採取します。 バクロフェンおよび/またはクロルゾキサゾンの濃度を各サンプルで測定し、通常の薬物動態分析を使用して、速度論的特性、および 2 つの薬物の個別投与と併用投与の間の生物学的同等性を評価します。

参加候補者は、インタビューとスクリーニング評価のために研究サイトに来ます。 スクリーニング手順には、病歴、投薬（非処方薬およびハーブを含む）、身体検査、血液血液学および臨床化学、血液免疫学スクリーニング（HIVおよび肝炎）、尿検査、尿薬物スクリーニング、および血清妊娠検査（出産の可能性について）が含まれます。女性参加者）。 各被験者のスクリーニングデータは、すべての情報を包括的に評価することにより、主任研究者によってレビューされます。 次に、PI は、参加が安全で合理的​​かどうかを判断します。 PI は、利用可能な情報が参加が安全でない、または不適切であることを示している場合、研究対象としての候補者の承認を拒否することを選択できます。

被験者は、一晩絶食した後、3 つの研究試験日のそれぞれの午前 7 時に研究ユニットに到着します。 到着時に軽めの朝食を提供しています。 末梢静脈サンプリング アクセスは、「開いたままにする」速度で静脈内液 (D5W または生理食塩水) に接続された留置カテーテルを介して確立されます。 ヘパリン ロックも使用できます - これは、各サンプルが描画された後、希釈ヘパリン (1 mL あたり 5 単位) でフラッシュされます。 静脈血サンプル (各 7 mL) を留置カテーテルから投与前にヘパリン添加 (緑のトップ) チューブに採取し、投与後の次の時点で行います: 1、2、3、4、6、8、10、および12時間。 被験者は翌朝の午前 8 時に研究ユニットに戻り、その時点で 24 時間の PK サンプルが採取され、血液学および化学検査が繰り返されます。 PI または被指名者は、有害事象の発生を評価するために構造化面接を実施します。

バクロフェンまたはクロルゾキサゾンの血漿濃度は、必要に応じて、検証済みの最新の方法論を使用した液体クロマトグラフィー質量分析法によって決定され、感度、特異性、再現性、精度、および精度に関する慣習的な規制基準に準拠しています。 特定の被験者の 3 つの試験のセットからのすべてのサンプルは、タフツ大学によって同じキャリブレーション標準を使用して、同じ日に抽出および分析されます。