Farmakokinetisk undersøgelse af anlotinib hydrochloridkapsler hos raske forsøgspersoner og patienter med leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

• Kriterierne 1 til 4 gælder for alle fag.

  1. Forsøgspersonerne meldte sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen, underskrev det informerede samtykke og havde god compliance;
  2. Alder: 18-75 år (inklusive begge slutværdier) (den raske forsøgsperson og gruppen med leverdysfunktion er aldersmatchede, gennemsnittet er ± 10 år); Både mænd og kvinder (sunde forsøgspersoners gruppe og leverdysfunktionsgruppe blev matchet efter køn, gennemsnit ± 1 tilfælde);
  3. Body mass index (BMI) ≥ 18 og ≤ 30 kg/m2, og mænds vægt ≥ 50 kg eller kvindens vægt ≥ 45 kg (vægtmatch mellem raske forsøgspersoner og leverdysfunktionsgruppe, gennemsnit ± 10 %);
  4. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør acceptere at bruge præventionsmidler (såsom spiral, præventionsmidler eller kondomer) under undersøgelsen og inden for 6 måneder efter undersøgelsens afslutning; Serumgraviditetstesten var negativ inden for 7 dage før studietilmelding og skal være et ikke-ammende forsøgsperson; Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge præventionsmidler i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesperioden;
• Kriterierne 5 til 8 gælder for personer med leverdysfunktion. 5. For forsøgspersoner med leverdysfunktion er de diagnosticeret som kronisk (≥ 6 måneder) stabil leverfunktionsnedsættelse gennem tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, serologiske indikatorer (såsom albumin, bilirubin, glutaminisk pyrodruesyretransaminase, glutamin-oxaloeddikesyretransaminase, protrombintid osv. .), leverbiopsi eller billeddannelse (såsom computertomografi, magnetisk resonansbilleddannelse, ultralyd, laparoskopi osv.); 6. Forsøgspersoner med leverdysfunktion forårsaget af tidligere primære leversygdomme og vurderet som grad A/mild (5-6 point) eller grad B/moderat (7-9 point) i henhold til barnets Pugh-graderingsscore (albumin blev ikke brugt inden for 14 dage ); 7. Hovedorganerne har gode funktioner og opfylder følgende standarder: Blodrutineundersøgelsen skal opfylde følgende standarder (ingen blodtransfusion eller korrektion med hæmatopoietiske stimulatorer inden for 7 dage før screening): hæmoglobin (Hgb) ≥ 90g/L; Neutrofil absolut værdi (neut) ≥ 1,5 × 109/L; Biokemisk undersøgelse skal opfylde følgende standarder: serumkreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate (CCR) ≥ 60 ml/min; Leverfunktionstest skal opfylde følgende standarder: alanintransferase (ALT) og aspartattransferase (AST) ≤ 5 × ULN; Koagulationsfunktionstest skal opfylde følgende standarder: protrombintid (PT) forlængelse ≤ 6S, protrombinaktivitet (PTA) ≥ 40 %; Hjertefarve-doppler-evaluering: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; 8. Ingen lægemidler, der påvirker CYP3A4, blev brugt inden for 2 uger før undersøgelsen;
• Kriterierne 9, 10 gælder for raske forsøgspersoner. 9. Hovedorganfunktionen er god, laboratorieundersøgelse (blodrutine, blodbiokemi, koagulationsfunktion osv.), hjertefarve-ultralyd, 12-aflednings elektrokardiogram, abdominal B-ultralyd og andre undersøgelser er normale eller unormale, men de bedømmes efter investigator er uden klinisk betydning; 10. De, der ikke brugte receptpligtig medicin, håndkøbsmedicin, kinesisk urtemedicin eller kosttilskud inden for 2 uger før undersøgelsesmedicinen;

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterierne 1 til 15 gælder for alle fag.

  1. Allergisk konstitution, herunder alvorlig lægemiddelallergi eller lægemiddelallergihistorie; Dem, der er kendt for at være allergiske over for anlotinib hydrochlorid kapsler eller deres hjælpestoffer;
  2. De, der mistede blod eller donerede blod ≥ 450 ml eller modtog blodtransfusion inden for en måned før screening; Eller at have taget et lægemiddel fra kliniske forsøg;
  3. Alkoholudåndingstest er positiv, eller der er en historie med alkoholisme inden for 2 uger før screening (drikker 14 enheder alkohol om ugen: 1 enhed = 360 ml øl eller 45 ml spiritus med 40 % alkohol eller 150 ml vin); De, der ikke kan afholde sig fra at ryge og drikke under testen;
  4. Dem med alvorlig infektion, traumer, mave-tarmkirurgi eller andre større kirurgiske operationer inden for 4 uger før screening;
  5. Der er mange faktorer, der påvirker oral administration og lægemiddelabsorption (såsom manglende evne til at synke, resektion af mave-tarmkanalen, colitis ulcerosa, symptomatisk/inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré, tarmobstruktion og andre sygdomme i fordøjelseskanalen);
  6. De, der har indtaget speciel diæt (såsom grapefrugtjuice/grapefrugtjuice, methylxanthinholdig kaffe, te, cola, chokolade, energidrikke osv.) eller har taget anstrengende motion eller andre faktorer, der påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme, udskillelse osv. inden for 2 dage før undersøgelsesmedicinen;
  7. Dem med en historie med stofmisbrug eller positiv stofscreening;
  8. De, der har taget undersøgelseslægemidlet eller deltaget i kliniske forsøg med andre lægemidler og taget undersøgelseslægemidlet inden for en måned før screening;
  9. Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, eller hvis serumgraviditetsresultater er positive under screeningsperioden;
  10. Har en anamnese med ondartet tumor inden for de seneste 5 år (bortset fra helbredt hudbasalcellecarcinom og cervikal carcinom in situ);
  11. HIV antistof positiv;

  12. Der er nogen alvorlige og/eller ukontrollerbare sygdomme, herunder:

      1. blodtrykskontrol er ikke ideel (systolisk blodtryk ≥ 150 mmhg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);
      2. Har grad ≥ 2 myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt, arytmi (inklusive QTc ≥ 480ms) og grad ≥ 2 kongestiv hjertesvigt;
      3. Arterielle/venøse trombosehændelser forekom inden for 6 måneder, såsom cerebrovaskulære ulykker (inklusive forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyb venetrombose og lungeemboli;
  13. Der er andre alvorlige fysiske eller psykiske sygdomme, eller historie og/eller unormale kliniske laboratorietests, som investigator vurderer kan påvirke testresultaterne, herunder men ikke begrænset til historien om kredsløb, endokrine system, nervesystem, fordøjelsessystem, urinveje. system eller blod, immun-, mentale og metaboliske sygdomme (undtagen de primære leversygdomme hos patienter med leverdysfunktion);
  14. Der er en historie med levende svækket vaccinevaccination inden for 2 uger før screening eller levende svækket vaccinevaccination er planlagt under forsøget;
  15. Ifølge efterforskerens vurdering er der samtidige sygdomme, som i alvorlig grad bringer forsøgspersonens sikkerhed i fare eller påvirker gennemførelsen af ​​undersøgelsen, eller forsøgspersoner, som anses for uegnede til optagelse af andre årsager;

• Eksklusionskriterier 16 gælder kun for personer med leverdysfunktion 16. Personer med leverdysfunktion kan ikke inkluderes i gruppen, hvis de har en af ​​følgende tilstande:

  1. lægemiddel-induceret leverskade;
  2. Levertransplantation;
  3. Patienter med akut leverfunktionsskade forårsaget af forskellige årsager inden for 2 måneder før screening;
  4. Patienter med svær peritoneal effusion eller pleural effusion, der kræver punkturdrænage;
  5. Patienter med hepatorenalt syndrom;
  6. Patienter med galdecirrhose, biliær obstruktion, kolestatisk leversygdom og andre sygdomme, der påvirker galdeudskillelsen;
  7. Patienter med svær portal hypertension eller som har modtaget tidligere portosystemisk shunt, inklusive transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt;
  8. Patienter i tilstanden af ​​leversvigt på nuværende tidspunkt, eller patienter med skrumpelever kompliceret med tydelig hepatisk encefalopati, leverkræft, ruptur og blødning af esophageal og gastriske varicer og andre komplikationer, som forskere mener er uhensigtsmæssige;
• Eksklusionskriterier 17 gælder kun for raske forsøgspersoner. 17. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv eller HCV-RNA positiv.