Anlotinibihydrokloridikapseleiden farmakokineettinen tutkimus terveillä henkilöillä ja maksan vajaatoimintapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Kriteerit 1-4 koskevat kaikkia oppiaineita.

  1. Koehenkilöt ilmoittautuivat vapaaehtoisesti osallistumaan tutkimukseen, allekirjoittivat tietoisen suostumuksen ja he noudattavat hyvin;
  2. Ikä: 18-75 vuotta vanha (mukaan lukien molemmat loppuarvot) (terveiden koehenkilöiden ryhmä ja maksan vajaatoimintaryhmä ovat ikäsuhteessa, keskiarvo on ± 10 vuotta); Sekä miehet että naiset (terveiden koehenkilöiden ryhmä ja maksan toimintahäiriöryhmä verrattiin sukupuolen mukaan, keskiarvo ± 1 tapaus);
  3. Painoindeksi (BMI) ≥ 18 ja ≤ 30 kg/m2 ja miesten paino ≥ 50 kg tai naisen paino ≥ 45 kg (terveiden koehenkilöiden ja maksan toimintahäiriöryhmän paino vastaa keskiarvoa ± 10 %);
  4. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään ehkäisymenetelmiä (kuten kierukkaa, ehkäisyvälineitä tai kondomeja) tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimuksen päättymisestä; Seerumin raskaustesti oli negatiivinen 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, ja sen on oltava ei-imettävä; Miesten tulee suostua käyttämään ehkäisyä tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimusjakson päättymisestä;
• Kriteerit 5–8 koskevat koehenkilöitä, joilla on maksan toimintahäiriö. 5. Maksan vajaatoimintaa sairastavilla koehenkilöillä diagnosoidaan krooninen (≥ 6 kuukautta) vakaa maksan vajaatoiminta aiemman sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen, serologisten indikaattoreiden (kuten albumiini, bilirubiini, glutamiinipyruviinitransaminaasi, glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi, protrombiiniaika jne.) perusteella. .), maksan biopsia tai kuvantaminen (kuten tietokonetomografia, magneettikuvaus, ultraääni, laparoskopia jne.); 6. Koehenkilöt, joilla on aikaisemman primaarisen maksasairauden aiheuttama maksan vajaatoiminta ja arvioitu asteeksi A / lievä (5-6 pistettä) tai aste B / keskivaikea (7-9 pistettä) lapsen Pugh-pistemäärän mukaan (albumiinia ei käytetty 14 päivän kuluessa ); 7. Tärkeimmillä elimillä on hyvät toiminnot ja ne täyttävät seuraavat standardit: Verirutiinitutkimuksen on täytettävä seuraavat standardit (ei verensiirtoa tai korjaamista hematopoieettisilla stimulaattoreilla 7 päivää ennen seulontaa): hemoglobiini (Hgb) ≥ 90g / L; Neutrofiilien absoluuttinen arvo (neutraali) ≥ 1,5 × 109/L; Biokemiallisen tutkimuksen on täytettävä seuraavat standardit: seerumin kreatiniini (CR) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CCR) ≥ 60 ml / min; Maksan toimintatestin on täytettävä seuraavat standardit: alaniinitransferaasi (ALT) ja aspartaattitransferaasi (AST) ≤ 5 × ULN; Hyytymistoimintotestin on täytettävä seuraavat standardit: protrombiiniajan (PT) pidentyminen ≤ 6S, protrombiiniaktiivisuus (PTA) ≥ 40 %; Sydämen väridoppler-arviointi: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %; 8. Mitään CYP3A4:ään vaikuttavia lääkkeitä ei käytetty 2 viikkoa ennen tutkimusta;
• Kriteerit 9, 10 koskevat terveitä koehenkilöitä. 9. Pääelimen toiminta on hyvä, laboratoriotutkimukset (verirutiini, veren biokemia, hyytymistoiminta jne.), sydämen väriultraääni, 12-kytkentäinen EKG, vatsan B-ultraääni ja muut tutkimukset ovat normaaleja tai poikkeavia, mutta ne arvioidaan tutkijalla ei ole kliinistä merkitystä; 10. Ne, jotka eivät käyttäneet reseptilääkkeitä, itsehoitolääkkeitä, kiinalaisia ​​yrttilääkkeitä tai ravintolisää 2 viikon aikana ennen tutkimuslääkitystä;

Poissulkemiskriteerit:

• Poissulkemiskriteerit 1-15 koskevat kaikkia aiheita.

  1. Allerginen rakenne, mukaan lukien vakava lääkeaineallergia tai lääkeallergiahistoria; Ne, joiden tiedetään olevan allergisia anlotinibihydrokloridikapseleille tai niiden apuaineille;
  2. Ne, jotka menettivät verta tai luovuttivat verta ≥ 450 ml tai saivat verensiirron kuukauden sisällä ennen seulontaa; tai olet ottanut kliinisen kokeen lääkkeen;
  3. Alkoholin hengitystesti on positiivinen tai sinulla on ollut alkoholismi 2 viikon sisällä ennen seulontaa (14 yksikköä alkoholia juomassa viikossa: 1 yksikkö = 360 ml olutta tai 45 ml väkevää alkoholia 40 % alkoholilla tai 150 ml viiniä); Ne, jotka eivät voi pidättäytyä tupakoinnista ja juomisesta testin aikana;
  4. Henkilöt, joilla on vakava infektio, trauma, maha-suolikanavan leikkaus tai muut suuret kirurgiset leikkaukset 4 viikon sisällä ennen seulontaa;
  5. On monia tekijöitä, jotka vaikuttavat suun kautta antamiseen ja lääkkeiden imeytymiseen (kuten nielemiskyvyttömyys, maha-suolikanavan resektio, haavainen paksusuolitulehdus, oireinen/tulehduksellinen suolistosairaus, krooninen ripuli, suolitukos ja muut ruoansulatuskanavan sairaudet);
  6. Ne, jotka ovat noudattaneet erityisruokavaliota (kuten greippimehua/greippimehua, metyyliksantiinipitoista kahvia, teetä, kolaa, suklaata, energiajuomia jne.) tai harrastaneet raskasta liikuntaa tai muita lääkkeiden imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan, erittymiseen vaikuttavia tekijöitä jne. 2 päivän sisällä ennen tutkimuslääkitystä;
  7. Ne, joilla on ollut huumeiden väärinkäyttöä tai positiivinen huumeseulonta;
  8. Ne, jotka ovat ottaneet tutkimuslääkettä tai osallistuneet muiden lääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin ja ottaneet tutkimuslääkkeen kuukauden sisällä ennen seulontaa;
  9. Naispuoliset, jotka imettävät tai joiden seerumin raskaustulokset ovat positiivisia seulontajakson aikana;
  10. sinulla on ollut pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana (paitsi parantunut ihotyvisolusyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ);
  11. HIV-vasta-ainepositiivinen;

  12. On olemassa vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien:

      1. verenpaineen hallinta ei ole ihanteellinen (systolinen verenpaine ≥ 150 mmhg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg);
      2. sinulla on asteen ≥ 2 sydänlihasiskemia tai sydäninfarkti, rytmihäiriö (mukaan lukien QTc ≥ 480 ms) ja asteen ≥ 2 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
      3. Valtimo-/laskimotromboositapahtumia esiintyi 6 kuukauden sisällä, kuten aivoverenkiertohäiriöitä (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia;
  13. On olemassa muita vakavia fyysisiä tai psyykkisiä sairauksia tai historialliset ja/tai poikkeavat kliiniset laboratoriotutkimukset, jotka tutkijan mielestä voivat vaikuttaa testituloksiin, mukaan lukien muun muassa verenkiertoelimistön, endokriinisen järjestelmän, hermoston, ruoansulatusjärjestelmän, virtsateiden historia. järjestelmä- tai veri-, immuuni-, mielenterveys- ja aineenvaihduntataudit (lukuun ottamatta maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden ensisijaiset maksasairaudet);
  14. Elävällä heikennetyllä rokotteella on rokotettu 2 viikon sisällä ennen seulontaa tai heikennetyn elävän rokotteen rokotusta suunnitellaan kokeen aikana;
  15. Tutkijan arvion mukaan esiintyy rinnakkaisia ​​sairauksia, jotka vakavasti vaarantavat tutkittavan turvallisuuden tai vaikuttavat tutkimuksen loppuunsaattamiseen, tai koehenkilöitä, jotka katsotaan muista syistä soveltumattomiksi;

• Poissulkemiskriteerit 16 koskevat vain potilaita, joilla on maksan toimintahäiriö 16. Koehenkilöitä, joilla on maksan toimintahäiriö, ei voida sisällyttää ryhmään, jos heillä on jokin seuraavista tiloista:

  1. lääkkeiden aiheuttama maksavaurio;
  2. Maksansiirto;
  3. Potilaat, joilla on eri syistä johtuva akuutti maksan toimintahäiriö 2 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
  4. Potilaat, joilla on vaikea vatsakalvon effuusio tai keuhkopussin effuusio, joka vaatii punktointia;
  5. potilaat, joilla on hepatorenaalinen oireyhtymä;
  6. Potilaat, joilla on sappikirroosi, sapen tukos, kolestaattinen maksasairaus ja muut sapen erittymiseen vaikuttavat sairaudet;
  7. Potilaat, joilla on vaikea porttihypertensio tai jotka ovat aiemmin saaneet portosysteemistä shunttia, mukaan lukien transjugulaarinen intrahepaattinen portosysteeminen šuntti;
  8. Potilaat, joilla on tällä hetkellä maksan vajaatoiminta, tai potilaat, joilla on kirroosi, johon liittyy ilmeinen hepaattinen enkefalopatia, maksasyöpä, ruokatorven ja mahalaukun suonikohjujen repeämä ja verenvuoto sekä muut komplikaatiot, jotka tutkijoiden mielestä ovat sopimattomia;
• Poissulkemiskriteerit 17 koskevat vain terveitä koehenkilöitä. 17. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivinen tai HCV-RNA-positiivinen.