Estudo farmacocinético de cápsulas de cloridrato de anlotinibe em indivíduos saudáveis ​​e pacientes com disfunção hepática

Critério de inclusão:

• Os critérios 1 a 4 são aplicáveis ​​a todas as disciplinas.

  1. Os sujeitos se voluntariaram para participar do estudo, assinaram o consentimento informado e tiveram boa adesão;
  2. Idade: 18-75 anos (incluindo ambos os valores finais) (o grupo de indivíduos saudáveis ​​e o grupo de disfunção hepática têm a mesma idade, a média é de ± 10 anos); Ambos os sexos (grupo de indivíduos saudáveis ​​e grupo de disfunção hepática foram pareados por sexo, média ± 1 caso);
  3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 e ≤ 30 kg/m2, e peso masculino ≥ 50 kg ou peso feminino ≥ 45 kg (equivalência de peso entre indivíduos saudáveis ​​e grupo com disfunção hepática, média ± 10%);
  4. Indivíduos do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em usar medidas contraceptivas (como DIU, contraceptivos ou preservativos) durante o estudo e dentro de 6 meses após o término do estudo; O teste de gravidez sérico deu negativo dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo e deve ser uma paciente não lactante; Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar contraceptivos durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o final do período do estudo;
• Os critérios 5 a 8 são aplicáveis ​​a indivíduos com disfunção hepática. 5. Para os indivíduos com disfunção hepática, eles são diagnosticados como insuficiência hepática crônica (≥ 6 meses) estável por meio de histórico médico, exame físico, indicadores sorológicos (como albumina, bilirrubina, transaminase pirúvica glutâmica, transaminase oxaloacética glutâmica, tempo de protrombina, etc. .), biópsia hepática ou imagem (como tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassom, laparoscopia, etc.); 6. Indivíduos com disfunção hepática causada por doenças hepáticas primárias prévias e avaliados como grau A/leve (5-6 pontos) ou grau B/moderado (7-9 pontos) de acordo com o escore de classificação de Child Pugh (albumina não foi usada em 14 dias ); 7. Os principais órgãos apresentam bom funcionamento e atendem aos seguintes padrões: O exame de sangue de rotina deve obedecer aos seguintes padrões (sem transfusão de sangue ou correção com drogas estimuladoras hematopoiéticas até 7 dias antes da triagem): hemoglobina (Hgb) ≥ 90g/L; Valor absoluto de neutrófilos (neutro) ≥ 1,5 × 109/L; O exame bioquímico deve atender aos seguintes padrões: creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração da creatinina (CCR) ≥ 60ml/min; O teste de função hepática deve atender aos seguintes padrões: alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST) ≤ 5 × LSN; O teste de função de coagulação deve atender aos seguintes padrões: extensão do tempo de protrombina (PT) ≤ 6S, atividade de protrombina (PTA) ≥ 40%; Avaliação com Doppler colorido cardíaco: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; 8. Nenhum medicamento que afete o CYP3A4 foi usado nas 2 semanas anteriores ao estudo;
• Os critérios 9, 10 são aplicáveis ​​a indivíduos saudáveis. 9. A função do órgão principal é boa, exames laboratoriais (rotina de sangue, bioquímica sanguínea, função de coagulação, etc.), ultrassom cardíaco colorido, eletrocardiograma de 12 derivações, ultrassom B abdominal e outros exames são normais ou anormais, mas são julgados pelo investigador não tem significado clínico; 10. Aqueles que não usaram medicamentos prescritos, medicamentos sem receita, medicamentos fitoterápicos chineses ou suplementos alimentares dentro de 2 semanas antes da medicação do estudo;

Critério de exclusão:

• Os critérios de exclusão 1 a 15 são aplicáveis ​​a todos os indivíduos.

  1. Constituição alérgica, incluindo alergia grave a medicamentos ou histórico de alergia a medicamentos; Aqueles que são conhecidos por serem alérgicos às cápsulas de cloridrato de anlotinibe ou seus excipientes;
  2. Aqueles que perderam sangue ou doaram sangue ≥ 450 ml ou receberam transfusão de sangue até um mês antes da triagem; Ou ter tomado qualquer medicamento de ensaio clínico;
  3. Teste alcoólico positivo ou histórico de alcoolismo 2 semanas antes da triagem (ingestão de 14 unidades de álcool por semana: 1 unidade = 360ml de cerveja ou 45ml de destilado com 40% de álcool ou 150ml de vinho); Aqueles que não conseguem se abster de fumar e beber durante o teste;
  4. Aqueles com infecção grave, trauma, cirurgia gastrointestinal ou outras operações cirúrgicas importantes dentro de 4 semanas antes da triagem;
  5. Existem muitos fatores que afetam a administração oral e a absorção de medicamentos (como incapacidade de engolir, ressecamento do trato gastrointestinal, colite ulcerativa, doença intestinal sintomática/inflamatória, diarreia crônica, obstrução intestinal e outras doenças do trato digestivo);
  6. Aqueles que tomaram uma dieta especial (como suco de toranja / suco de toranja, café rico em metil xantina, chá, cola, chocolate, bebidas energéticas, etc.) , etc. dentro de 2 dias antes da medicação do estudo;
  7. Aqueles com histórico de abuso de drogas ou triagem positiva para drogas;
  8. Aqueles que tomaram o medicamento do estudo ou participaram de ensaios clínicos de outros medicamentos e tomaram o medicamento do estudo até um mês antes da triagem;
  9. Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou cujos resultados séricos de gravidez são positivos durante o período de triagem;
  10. Ter história de tumor maligno nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular cutâneo curado e carcinoma cervical in situ);
  11. anticorpo HIV positivo;

  12. Existem quaisquer doenças graves e/ou incontroláveis, incluindo:

      1. o controle da pressão arterial não é ideal (pressão arterial sistólica ≥ 150mmhg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
      2. Têm grau ≥ 2 de isquemia miocárdica ou infarto do miocárdio, arritmia (incluindo QTc ≥ 480ms) e grau ≥ 2 de insuficiência cardíaca congestiva;
      3. Eventos de trombose arterial/venosa ocorridos em 6 meses, como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
  13. Existem outras doenças físicas ou mentais graves, ou o histórico e/ou exames laboratoriais clínicos anormais que o investigador considera que podem afetar os resultados do teste, incluindo, entre outros, o histórico do sistema circulatório, sistema endócrino, sistema nervoso, sistema digestivo, sistema urinário sistema ou sangue, doenças imunes, mentais e metabólicas (excluindo as doenças hepáticas primárias de pacientes com disfunção hepática);
  14. Há um histórico de vacinação com vacina viva atenuada dentro de 2 semanas antes da triagem ou a vacinação com vacina viva atenuada é planejada durante o estudo;
  15. De acordo com o julgamento do investigador, existem doenças concomitantes que colocam seriamente em risco a segurança do sujeito ou afetam a conclusão do estudo, ou sujeitos que são considerados inadequados para inclusão por outros motivos;

• O critério de exclusão 16 só se aplica a indivíduos com disfunção hepática 16. Indivíduos com disfunção hepática não podem ser incluídos no grupo se apresentarem alguma das seguintes condições:

  1. lesão hepática induzida por drogas;
  2. Transplante de fígado;
  3. Pacientes com lesão aguda da função hepática causada por vários motivos dentro de 2 meses antes da triagem;
  4. Pacientes com derrame peritoneal grave ou derrame pleural que requerem drenagem por punção;
  5. Pacientes com síndrome hepatorrenal;
  6. Pacientes com cirrose biliar, obstrução biliar, doença hepática colestática e outras doenças que afetam a excreção biliar;
  7. Pacientes com hipertensão portal grave ou que receberam shunt portossistêmico anterior, incluindo shunt portossistêmico intra-hepático transjugular;
  8. Pacientes em estado de insuficiência hepática atual, ou pacientes com cirrose complicada com encefalopatia hepática óbvia, câncer de fígado, ruptura e sangramento de varizes esofágicas e gástricas e outras complicações que os pesquisadores consideram inapropriadas;
• O critério de exclusão 17 é aplicável apenas a indivíduos saudáveis. 17. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou HCV-RNA positivo.