Studio farmacocinetico delle capsule di anlotinib cloridrato in soggetti sani e pazienti con disfunzione epatica

Criterio di inclusione:

• I criteri da 1 a 4 sono applicabili a tutte le materie.

  1. I soggetti si sono offerti volontari per partecipare allo studio, hanno firmato il consenso informato e hanno avuto una buona compliance;
  2. Età: 18-75 anni (inclusi entrambi i valori finali) (il gruppo di soggetti sani e il gruppo con disfunzione epatica corrispondono per età, la media è ± 10 anni); Sia maschi che femmine (il gruppo di soggetti sani e il gruppo con disfunzione epatica erano abbinati per sesso, media ± 1 caso);
  3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 e ≤ 30 kg/m2, e peso maschile ≥ 50 kg o peso femminile ≥ 45 kg (matching ponderale tra soggetti sani e gruppo con disfunzione epatica, media ± 10%);
  4. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive (come IUD, contraccettivi o preservativi) durante lo studio ed entro 6 mesi dalla fine dello studio; Il test di gravidanza su siero è risultato negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e deve essere un soggetto non in allattamento; I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare contraccettivi durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine del periodo di studio;
• I criteri da 5 a 8 sono applicabili a soggetti con disfunzione epatica. 5. Per i soggetti con disfunzione epatica, viene diagnosticata una compromissione cronica (≥ 6 mesi) della funzionalità epatica stabile attraverso l'anamnesi, l'esame fisico, gli indicatori sierologici (come albumina, bilirubina, transaminasi glutammico piruvica, transaminasi glutammico ossalacetica, tempo di protrombina, ecc. .), biopsia epatica o imaging (come tomografia computerizzata, risonanza magnetica, ecografia, laparoscopia, ecc.); 6. Soggetti con disfunzione epatica causata da precedenti malattie epatiche primarie e valutata come grado A/lieve (5-6 punti) o grado B/moderato (7-9 punti) in base al punteggio di classificazione del bambino Pugh (l'albumina non è stata utilizzata entro 14 giorni ); 7. Gli organi principali hanno buone funzioni e soddisfano i seguenti standard: L'esame di routine del sangue deve soddisfare i seguenti standard (nessuna trasfusione di sangue o correzione con farmaci stimolatori ematopoietici entro 7 giorni prima dello screening): emoglobina (Hgb) ≥ 90 g / L; Valore assoluto dei neutrofili (neutro) ≥ 1,5 × 109/L; L'esame biochimico deve soddisfare i seguenti standard: creatinina sierica (CR) ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina (CCR) ≥ 60 ml/min; Il test di funzionalità epatica deve soddisfare i seguenti standard: alanina transferasi (ALT) e aspartato transferasi (AST) ≤ 5 × ULN; Il test della funzione di coagulazione deve soddisfare i seguenti standard: estensione del tempo di protrombina (PT) ≤ 6S, attività di protrombina (PTA) ≥ 40%; Valutazione color Doppler cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; 8. Nessun farmaco che influenza il CYP3A4 è stato utilizzato nelle 2 settimane precedenti lo studio;
• I criteri 9, 10 sono applicabili a soggetti sani. 9. La funzione dell'organo principale è buona, l'esame di laboratorio (routine del sangue, biochimica del sangue, funzione della coagulazione, ecc.), l'ecografia del colore cardiaco, l'elettrocardiogramma a 12 derivazioni, l'ecografia B addominale e altri esami sono normali o anormali, ma sono giudicati dal ricercatore privo di rilevanza clinica; 10. Coloro che non hanno utilizzato farmaci da prescrizione, farmaci da banco, medicinali a base di erbe cinesi o integratori alimentari entro 2 settimane prima del farmaco in studio;

Criteri di esclusione:

• I criteri di esclusione da 1 a 15 sono applicabili a tutte le materie.

  1. Costituzione allergica, inclusa grave allergia ai farmaci o anamnesi di allergia ai farmaci; Coloro che sono noti per essere allergici alle capsule di anlotinib cloridrato o ai loro eccipienti;
  2. Coloro che hanno perso sangue o hanno donato sangue ≥ 450 ml o hanno ricevuto trasfusioni di sangue entro un mese prima dello screening; O aver assunto qualsiasi farmaco per sperimentazione clinica;
  3. Il test dell'alito alcolico è positivo o c'è una storia di alcolismo entro 2 settimane prima dello screening (bere 14 unità di alcol a settimana: 1 unità = 360 ml di birra o 45 ml di alcolici con il 40% di alcol o 150 ml di vino); Coloro che non possono astenersi dal fumare e dal bere durante la prova;
  4. Quelli con grave infezione, trauma, chirurgia gastrointestinale o altri importanti interventi chirurgici entro 4 settimane prima dello screening;
  5. Ci sono molti fattori che influenzano la somministrazione orale e l'assorbimento del farmaco (come incapacità di deglutire, resezione del tratto gastrointestinale, colite ulcerosa, malattia intestinale sintomatica/infiammatoria, diarrea cronica, ostruzione intestinale e altre malattie del tratto digestivo);
  6. Coloro che hanno assunto una dieta speciale (come succo di pompelmo / succo di pompelmo, caffè ricco di metil xantina, tè, cola, cioccolato, bevande energetiche, ecc.) o hanno svolto un intenso esercizio fisico o altri fattori che influenzano l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione del farmaco , ecc. entro 2 giorni prima del farmaco in studio;
  7. Quelli con una storia di abuso di droghe o screening antidroga positivo;
  8. Coloro che hanno assunto il farmaco in studio o hanno partecipato a sperimentazioni cliniche di altri farmaci e hanno assunto il farmaco in studio entro un mese prima dello screening;
  9. Soggetti di sesso femminile che allattano o i cui risultati di gravidanza su siero sono positivi durante il periodo di screening;
  10. Avere una storia di tumore maligno negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle guarito e del carcinoma cervicale in situ);
  11. anticorpo HIV positivo;

  12. Sono presenti eventuali malattie gravi e/o incontrollabili, tra cui:

      1. il controllo della pressione arteriosa non è ideale (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmhg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
      2. Avere ischemia miocardica o infarto del miocardio di grado ≥ 2, aritmia (incluso QTc ≥ 480 ms) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥ 2;
      3. Eventi di trombosi arteriosa/venosa verificatisi entro 6 mesi, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
  13. Ci sono altre gravi malattie fisiche o mentali, o la storia e / o test di laboratorio clinici anomali che lo sperimentatore ritiene possano influenzare i risultati del test, inclusi ma non limitati alla storia del sistema circolatorio, del sistema endocrino, del sistema nervoso, del sistema digestivo, del sistema urinario malattie del sistema o del sangue, immunitarie, mentali e metaboliche (escluse le malattie epatiche primarie di pazienti con disfunzione epatica);
  14. C'è una storia di vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 2 settimane prima che lo screening o la vaccinazione con vaccino vivo attenuato sia pianificata durante lo studio;
  15. Secondo il giudizio dello sperimentatore, sono presenti malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo l'incolumità del soggetto o pregiudicano il completamento dello studio, oppure soggetti ritenuti non idonei all'arruolamento per altri motivi;

• Il criterio di esclusione 16 è applicabile solo ai soggetti con disfunzione epatica 16. I soggetti con disfunzione epatica non possono essere inclusi nel gruppo se presentano una delle seguenti condizioni:

  1. danno epatico indotto da farmaci;
  2. Trapianto di fegato;
  3. Pazienti con danno acuto della funzionalità epatica causato da vari motivi entro 2 mesi prima dello screening;
  4. Pazienti con grave versamento peritoneale o versamento pleurico che richiedano drenaggio con puntura;
  5. Pazienti con sindrome epatorenale;
  6. Pazienti con cirrosi biliare, ostruzione biliare, malattia epatica colestatica e altre malattie che interessano l'escrezione biliare;
  7. Pazienti con grave ipertensione portale o che hanno ricevuto in precedenza uno shunt portosistemico, compreso lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare;
  8. Pazienti attualmente in stato di insufficienza epatica, o pazienti con cirrosi complicata da evidente encefalopatia epatica, cancro del fegato, rottura ed emorragia di varici esofagee e gastriche e altre complicanze che i ricercatori ritengono inappropriate;
• Il criterio di esclusione 17 è applicabile solo a soggetti sani. 17. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o HCV-RNA positivo.