Estudio farmacocinético de cápsulas de clorhidrato de anlotinib en sujetos sanos y pacientes con disfunción hepática

Criterios de inclusión:

• Los criterios 1 a 4 son aplicables a todas las materias.

  1. Los sujetos se ofrecieron como voluntarios para participar en el estudio, firmaron el consentimiento informado y cumplieron bien;
  2. Edad: 18-75 años (incluidos ambos valores finales) (el grupo de sujetos sanos y el grupo con disfunción hepática tienen la misma edad, la media es ± 10 años); Tanto hombres como mujeres (el grupo de sujetos sanos y el grupo de disfunción hepática se emparejaron por género, media ± 1 caso);
  3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 30 kg/m2, y peso masculino ≥ 50 kg o peso femenino ≥ 45 kg (igualación de peso entre sujetos sanos y grupo con disfunción hepática, media ± 10 %);
  4. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas (como DIU, anticonceptivos o condones) durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; La prueba de embarazo en suero fue negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y debe ser un sujeto no lactante; Los sujetos masculinos deben aceptar usar anticonceptivos durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período de estudio;
• Los criterios 5 a 8 son aplicables a sujetos con disfunción hepática. 5. Para los sujetos con disfunción hepática, se les diagnostica una insuficiencia hepática estable crónica (≥ 6 meses) a través de antecedentes médicos, examen físico, indicadores serológicos (como albúmina, bilirrubina, transaminasa glutámico pirúvica, transaminasa glutámico oxaloacética, tiempo de protrombina, etc. .), biopsia hepática o imágenes (como tomografía computarizada, imágenes por resonancia magnética, ultrasonido, laparoscopia, etc.); 6. Sujetos con disfunción hepática causada por enfermedades hepáticas primarias previas y evaluados como grado A/leve (5-6 puntos) o grado B/moderado (7-9 puntos) según la puntuación de clasificación Child Pugh (no se usó albúmina dentro de los 14 días ); 7. Los órganos principales tienen buenas funciones y cumplen con los siguientes estándares: El examen de sangre de rutina debe cumplir con los siguientes estándares (sin transfusión de sangre o corrección con medicamentos estimuladores hematopoyéticos dentro de los 7 días antes de la selección): hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g / L; Valor absoluto de neutrófilos (neut) ≥ 1,5 × 109/L; El examen bioquímico deberá cumplir con los siguientes estándares: creatinina sérica (CR) ≤ 1,5 × ULN o tasa de eliminación de creatinina (CCR) ≥ 60 ml / min; La prueba de función hepática deberá cumplir con los siguientes estándares: alanina transferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) ≤ 5 × LSN; La prueba de función de coagulación deberá cumplir con los siguientes estándares: extensión del tiempo de protrombina (PT) ≤ 6S, actividad de protrombina (PTA) ≥ 40%; Evaluación cardíaca Doppler color: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; 8. No se usaron medicamentos que afectaran al CYP3A4 en las 2 semanas anteriores al estudio;
• Los criterios 9, 10 son aplicables a sujetos sanos. 9. La función del órgano principal es buena, el examen de laboratorio (rutina de sangre, bioquímica sanguínea, función de coagulación, etc.), ultrasonido de color cardíaco, electrocardiograma de 12 derivaciones, ultrasonido B abdominal y otros exámenes son normales o anormales, pero se juzgan por el investigador sin importancia clínica; 10 Aquellos que no usaron ningún medicamento recetado, medicamentos de venta libre, hierbas medicinales chinas o suplementos alimenticios dentro de las 2 semanas anteriores al medicamento del estudio;

Criterio de exclusión:

• Los criterios de exclusión 1 a 15 son aplicables a todos los sujetos.

  1. Constitución alérgica, incluida alergia grave a medicamentos o antecedentes de alergia a medicamentos; Aquellos que se sabe que son alérgicos a las cápsulas de clorhidrato de anlotinib o a sus excipientes;
  2. Aquellos que perdieron sangre o donaron sangre ≥ 450 ml o recibieron una transfusión de sangre dentro de un mes antes de la selección; o haber tomado algún fármaco de ensayo clínico;
  3. La prueba de aliento alcohólico es positiva o hay antecedentes de alcoholismo dentro de las 2 semanas anteriores a la selección (beber 14 unidades de alcohol por semana: 1 unidad = 360 ml de cerveza o 45 ml de licor con 40% de alcohol o 150 ml de vino); Los que no puedan abstenerse de fumar y beber durante la prueba;
  4. Aquellos con infección grave, traumatismo, cirugía gastrointestinal u otras operaciones quirúrgicas importantes dentro de las 4 semanas anteriores a la selección;
  5. Hay muchos factores que afectan la administración oral y la absorción del fármaco (como la incapacidad para tragar, la resección del tracto gastrointestinal, la colitis ulcerosa, la enfermedad intestinal sintomática/inflamatoria, la diarrea crónica, la obstrucción intestinal y otras enfermedades del tracto digestivo);
  6. Aquellos que han tomado una dieta especial (como jugo de toronja / jugo de toronja, café rico en xantina de metilo, té, cola, chocolate, bebidas energéticas, etc.) o han hecho ejercicio extenuante u otros factores que afectan la absorción, distribución, metabolismo, excreción de drogas , etc. dentro de los 2 días anteriores a la medicación del estudio;
  7. Aquellos con antecedentes de abuso de drogas o detección de drogas positiva;
  8. Aquellos que hayan tomado el fármaco del estudio o hayan participado en ensayos clínicos de otros fármacos y hayan tomado el fármaco del estudio en el plazo de un mes antes de la selección;
  9. Sujetos femeninos que están amamantando o cuyos resultados de embarazo en suero son positivos durante el período de selección;
  10. Tener antecedentes de tumor maligno en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales de piel curado y carcinoma de cuello uterino in situ);
  11. anticuerpos contra el VIH positivos;

  12. Hay enfermedades graves y / o incontrolables, que incluyen:

      1. el control de la presión arterial no es ideal (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
      2. Tiene isquemia miocárdica de grado ≥ 2 o infarto de miocardio, arritmia (incluido QTc ≥ 480 ms) e insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥ 2;
      3. Eventos de trombosis arterial/venosa ocurridos dentro de los 6 meses, tales como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
  13. Existen otras enfermedades físicas o mentales graves, o los antecedentes y/o pruebas clínicas de laboratorio anormales que el investigador considere que pueden afectar los resultados de las pruebas, incluidos, entre otros, los antecedentes del sistema circulatorio, sistema endocrino, sistema nervioso, sistema digestivo, sistema urinario. enfermedades del sistema o de la sangre, inmunes, mentales y metabólicas (excluyendo las enfermedades hepáticas primarias de pacientes con disfunción hepática);
  14. Hay antecedentes de vacunación con vacuna viva atenuada dentro de las 2 semanas antes de la selección o se planea la vacunación con vacuna viva atenuada durante el ensayo;
  15. A juicio del investigador, existen enfermedades concomitantes que ponen en grave peligro la seguridad del sujeto o afectan la realización del estudio, o sujetos que se consideran no aptos para la inscripción por otras razones;

• El criterio de exclusión 16 solo es aplicable a sujetos con disfunción hepática 16. Los sujetos con disfunción hepática no pueden ser incluidos en el grupo si tienen alguna de las siguientes condiciones:

  1. lesión hepática inducida por fármacos;
  2. Trasplante de hígado;
  3. Pacientes con lesión aguda de la función hepática causada por diversas razones dentro de los 2 meses anteriores a la selección;
  4. Pacientes con derrame peritoneal severo o derrame pleural que requiera drenaje por punción;
  5. Pacientes con síndrome hepatorrenal;
  6. Pacientes con cirrosis biliar, obstrucción biliar, enfermedad hepática colestásica y otras enfermedades que afectan la excreción de bilis;
  7. Pacientes con hipertensión portal grave o que hayan recibido una derivación portosistémica previa, incluida la derivación portosistémica intrahepática transyugular;
  8. Pacientes en estado de insuficiencia hepática en la actualidad, o pacientes con cirrosis complicada con encefalopatía hepática evidente, cáncer de hígado, ruptura y sangrado de várices esofágicas y gástricas y otras complicaciones que los investigadores consideren inapropiadas;
• El criterio de exclusión 17 solo es aplicable a sujetos sanos. 17 Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo o ARN-VHC positivo.