Farmakokinetická studie tobolek hydrochloridu anlotinibu u zdravých subjektů a pacientů s jaterní dysfunkcí

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria 1 až 4 platí pro všechny předměty.

  1. Subjekty se dobrovolně zúčastnily studie, podepsaly informovaný souhlas a měly dobrou shodu;
  2. Věk: 18-75 let (včetně obou konečných hodnot) (skupina zdravých subjektů a skupina s dysfunkcí jater jsou věkově shodné, průměr je ± 10 let); Jak muži, tak ženy (skupina zdravých subjektů a skupina s dysfunkcí jater byly shodné podle pohlaví, průměr ± 1 případ);
  3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 a ≤ 30 kg/m2 a hmotnost muže ≥ 50 kg nebo hmotnost ženy ≥ 45 kg (hmotnostní shoda mezi zdravými subjekty a skupinou s dysfunkcí jater, průměr ± 10 %);
  4. Ženy v plodném věku by měly souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (jako jsou IUD, antikoncepce nebo kondomy) během studie a do 6 měsíců po ukončení studie; Sérový těhotenský test byl negativní do 7 dnů před zařazením do studie a musí se jednat o nekojící subjekt; Muži by měli souhlasit s používáním antikoncepce během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie;
• Kritéria 5 až 8 platí pro subjekty s dysfunkcí jater. 5. U subjektů s jaterní dysfunkcí jsou diagnostikováni jako chronické (≥ 6 měsíců) stabilní poškození jaterních funkcí na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, sérologických ukazatelů (jako je albumin, bilirubin, glutamát-pyruviktransamináza, glutamát-oxaloctová transamináza, protrombinový čas atd. jaterní biopsie nebo zobrazování (jako je počítačová tomografie, magnetická rezonance, ultrazvuk, laparoskopie atd.); 6. Subjekty s jaterní dysfunkcí způsobenou předchozím primárním onemocněním jater a hodnocené jako stupeň A / mírné (5-6 bodů) nebo stupeň B / středně těžké (7-9 bodů) podle dětského Pughova skóre (albumin nebyl použit do 14 dnů ); 7. Hlavní orgány mají dobré funkce a splňují následující standardy: Rutinní vyšetření krve musí splňovat následující standardy (bez krevní transfuze nebo korekce pomocí hematopoetických stimulátorů do 7 dnů před screeningem): hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/l; Absolutní hodnota neutrofilů (neutrofilní) ≥ 1,5 × 109/l; Biochemické vyšetření musí splňovat následující standardy: sérový kreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCR) ≥ 60 ml/min; Test jaterních funkcí musí splňovat následující standardy: alanin transferáza (ALT) a aspartát transferáza (AST) ≤ 5 × ULN; Test koagulační funkce musí splňovat následující normy: prodloužení protrombinového času (PT) ≤ 6S, aktivita protrombinu (PTA) ≥ 40 %; Dopplerovské hodnocení barvy srdce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; 8. Během 2 týdnů před studií nebyly použity žádné léky ovlivňující CYP3A4;
• Kritéria 9, 10 platí pro zdravé subjekty. 9. Funkce hlavního orgánu je dobrá, laboratorní vyšetření (krevní rutina, biochemie krve, funkce koagulace atd.), barevný ultrazvuk srdce, 12svodový elektrokardiogram, břišní B-ultrazvuk a další vyšetření jsou normální nebo abnormální, ale posuzují se podle zkoušejícího nemají klinický význam; 10. Ti, kteří neužívali žádné léky na předpis, volně prodejné léky, čínské bylinné léky nebo doplňky stravy do 2 týdnů před studijní medikací;

Kritéria vyloučení:

• Vylučovací kritéria 1 až 15 platí pro všechny předměty.

  1. Alergická konstituce, včetně těžké lékové alergie nebo anamnézy lékové alergie; Ti, o kterých je známo, že jsou alergičtí na tobolky anlotinib hydrochloridu nebo jejich pomocné látky;
  2. Ti, kteří ztratili krev nebo darovali krev ≥ 450 ml nebo dostali krevní transfuzi do jednoho měsíce před screeningem; Nebo po užití jakéhokoli léku z klinického hodnocení;
  3. Dechová zkouška na alkohol je pozitivní nebo je v anamnéze alkoholismus do 2 týdnů před screeningem (vypití 14 jednotek alkoholu týdně: 1 jednotka = 360 ml piva nebo 45 ml lihoviny se 40% alkoholu nebo 150 ml vína); Ti, kteří se během testu nemohou zdržet kouření a pití;
  4. Osoby se závažnou infekcí, traumatem, gastrointestinálními operacemi nebo jinými velkými chirurgickými operacemi během 4 týdnů před screeningem;
  5. Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují perorální podávání a absorpci léčiva (jako je neschopnost polykat, resekce gastrointestinálního traktu, ulcerózní kolitida, symptomatická/zánětlivá střevní onemocnění, chronický průjem, střevní obstrukce a další onemocnění zažívacího traktu);
  6. Ti, kteří drželi speciální dietu (jako je grapefruitová šťáva / grapefruitová šťáva, káva bohatá na methyl xanthin, čaj, cola, čokoláda, energetické nápoje atd.) nebo cvičili namáhavě nebo měli jiné faktory ovlivňující vstřebávání, distribuci, metabolismus, vylučování atd. během 2 dnů před studijní medikací;
  7. osoby s anamnézou zneužívání drog nebo pozitivním drogovým screeningem;
  8. Ti, kteří užívali studovaný lék nebo se účastnili klinických studií jiných léků a užívali zkoumaný lék do jednoho měsíce před screeningem;
  9. Ženy, které kojí nebo jejichž výsledky těhotenství v séru jsou pozitivní během období screeningu;
  10. mít v minulosti zhoubný nádor v posledních 5 letech (s výjimkou vyléčeného kožního bazaliomu a cervikálního karcinomu in situ);
  11. HIV pozitivní protilátky;

  12. Existují jakékoli závažné a / nebo nekontrolovatelné nemoci, včetně:

      1. kontrola krevního tlaku není ideální (systolický krevní tlak ≥ 150 mmhg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
      2. mít ischemii myokardu stupně ≥ 2 nebo infarkt myokardu, arytmii (včetně QTc ≥ 480 ms) a městnavé srdeční selhání stupně ≥ 2;
      3. Do 6 měsíců došlo k příhodám arteriální / žilní trombózy, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodné ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie;
  13. Existují další závažná fyzická nebo duševní onemocnění nebo anamnéza a/nebo abnormální klinické laboratorní testy, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou ovlivnit výsledky testů, včetně, nikoli však výhradně, historie oběhového systému, endokrinního systému, nervového systému, trávicího systému, močových cest. onemocnění systému nebo krve, imunitní, duševní a metabolická onemocnění (s výjimkou primárních jaterních onemocnění pacientů s jaterní dysfunkcí);
  14. V anamnéze je vakcinace živou atenuovanou vakcínou do 2 týdnů před screeningem nebo vakcinací živou atenuovanou vakcínou je plánována během studie;
  15. Podle úsudku zkoušejícího existují doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost subjektu nebo ovlivňují dokončení studie, nebo subjekty, které jsou z jiných důvodů považovány za nevhodné k zápisu;

• Vylučovací kritérium 16 platí pouze pro subjekty s dysfunkcí jater 16. Subjekty s dysfunkcí jater nemohou být zařazeny do skupiny, pokud mají některý z následujících stavů:

  1. poškození jater vyvolané léky;
  2. Transplantace jater;
  3. Pacienti s akutním poškozením jaterních funkcí z různých důvodů do 2 měsíců před screeningem;
  4. Pacienti se závažným peritoneálním výpotkem nebo pleurálním výpotkem vyžadujícím punkční drenáž;
  5. Pacienti s hepatorenálním syndromem;
  6. Pacienti s biliární cirhózou, biliární obstrukcí, cholestatickým onemocněním jater a dalšími onemocněními ovlivňujícími vylučování žluči;
  7. Pacienti s těžkou portální hypertenzí nebo pacienti, kteří v minulosti podstoupili portosystémový zkrat, včetně transjugulárního intrahepatálního portosystémového zkratu;
  8. Pacienti v současném stavu jaterního selhání nebo pacienti s cirhózou komplikovanou zjevnou jaterní encefalopatií, rakovinou jater, rupturou a krvácením z jícnových a žaludečních varixů a dalšími komplikacemi, které jsou podle vědců nevhodné;
• Kritéria vyloučení 17 platí pouze pro zdravé subjekty. 17. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní nebo HCV-RNA pozitivní.