Sikkerhed og effektivitet af neutraliserende antistoffer og vaccination til induktion af HIV-remission (RV582)

Trin 1 Inklusionskriterier

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i protokollen Trin 1, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

1. Thai National
2. Alder ≥18 og ≤50 år
3. Kan læse og skrive thai eller engelsk
4. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke
5. Deltager i RV254-undersøgelsen
6. Bekræftet HIV-1-infektion (nukleinsyretest [NAT] og/eller HIV-serologi positiv med bekræftende kvantitativ HIV-virusbelastning) og startet ART under akut infektion (Fiebig stadium I-V)
7. Uafbrudt behandling med ART (ingen afbrydelse af ART i ≥7 på hinanden følgende dage eller længere) siden ART-start i ≥ 48 uger.

8. I øjeblikket på integrasehæmmer-baseret ART-regime (eksklusive langtidsvirkende injicerbare regimer) og ingen nylige (≤8 uger før screening) ændringer i ART-regimen.

   en. Der skal være mindst én dokumenteret plasma HIV RNA <50 cps/mL efter den sidste ART ændring før screening

9. Skal være medicinsk stabil som bekræftet af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn og kliniske laboratorietest udført ved screening og efter investigatorens skøn.

   en. Hvis resultaterne af screeninglaboratoriepanelet (undtagen dem, der er angivet specifikt i inklusionskriteriet) ligger uden for de normale referenceintervaller, må deltageren kun inkluderes, hvis investigator vurderer, at abnormiteterne eller afvigelserne fra det normale ikke er klinisk signifikante eller passende og rimeligt for befolkningen under undersøgelse efter drøftelse med sponsorens repræsentant.

10. Følgende laboratorieværdier ved screening:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ˃1.000/mm3
    2. Hæmoglobin >11,5 g/dL
    3. Blodpladeantal ˃150.000/mm3
    4. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 ved at bruge den genudtrykte MDRD-ligning med thailandsk racefaktor eller CKD-EPI Cystatin C-ligningen.
    5. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) og alkalisk fosfatase (AP) ≤1 x ULN
    6. Total bilirubin ≤1 x ULN
    7. Troponin <1 x ULN

11. HIV RNA <50 kopier/ml i ≥48 uger ved screening.

    1. Ingen historie med virologisk svigt. Virologisk svigt defineres som at have to på hinanden følgende HIV-1 RNA >1000 kopier/ml til enhver tid efter opnåelse af HIV-1 RNA <50 kopier/ml.
    2. En enkelt virusbelastningsmåling ≥50 men <1000 kopier/ml, til enhver tid fra opnåelse af HIV-1 RNA <50 kopier/ml til > 48 uger fra screening, er tilladt, forudsat at den er i parentes med viral belastning <50 kopier/ml .
    3. En enkelt viral load-målinger ≥50 men <200 kopier/ml inden for 48 uger efter screening er tilladt, forudsat at hver af dem er omgivet af viral load <50 kopier/ml før screening.
12. CD4 T-celleantal ≥450 celler/mm3 ved screening.
13. Følsomhedstest, der viser manglende påvisning af resistente vira over for VRC07-523LS og PGDM1400LS
14. For personer i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest ved screeningsbesøget.
15. Personer i den fødedygtige alder skal acceptere ikke at blive gravide og bruge to præventionsmetoder, hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet. Én præventionsmetode skal være fra listen over yderst effektive metoder, der er anført i protokollens afsnit 7.5.3. Den anden præventionsmetode skal være fra de barrieremetoder, der også er anført i afsnit 7.5.3. Prævention skal anvendes fra screeningstidspunktet til undersøgelsens afslutning.
16. Deltagere, der deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet hos partneren, og som har reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge kondom for at undgå graviditet hos en ægtefælle eller partner i den fødedygtige alder og for at undgå at overføre HIV til en ikke-inficeret partner. Der skal bruges kondom fra screeningstidspunktet til undersøgelsens afslutning.
17. Vilje til at afholde sig fra samleje eller bruge kondom eller partner(e), der konsekvent bruger præ-eksponeringsprofylakse under ATI og indtil plasma HIV-1 RNA er mindre end detektionsgrænsen efter ART genstart med alle partnere, der er HIV-uinficerede eller serostatus ukendt.
18. Består test af forståelse (afsnit 8.4)
19. Villig til at afbryde og genstarte ART i henhold til studieskemaet
20. Villig til at deltage og overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol, under varigheden af ​​studiebesøgene og opfølgningen.

Trin 1 Eksklusionskriterier

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Vægt <50 kg eller > 115 kg
2. Tilstedeværelse af HLA-allel forbundet med viral kontrol, herunder HLA B*57:01 eller HLA B*58:01 (baseret på arkiverede data fra RV254)
3. Enhver med kontraindikation til intramuskulære injektioner, placering af intravenøse linjer og blodudtagninger
4. Akut eller alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse inden for 90 dage før indrejse.

5. Enhver klinisk signifikant akut eller kronisk medicinsk tilstand, som efter investigatorens opfattelse vil udelukke deltagelse, herunder kardiovaskulær, pulmonal, lever, nyre, gastrointestinal, genitourinær, hæmatologisk, koagulations-, immunologiske lidelser, som efter investigatorens opfattelse vil udelukke deltagelse ( historie med anfaldsforstyrrelser, kardiovaskulær sygdom, blødnings-/koagulationsforstyrrelse, autoimmun sygdom, malignitet, dårligt kontrolleret astma, aktiv tuberkulose eller andre systemiske infektioner osv.)

   1. Deltagere med akut sygdom (dette inkluderer ikke mindre sygdomme såsom diarré eller mild øvre luftvejsinfektion) inklusive ubehandlet syfilis, gonoré eller klamydiainfektion eller temperatur ≥38,0ºC inden for 24 timer før den første dosis af IP vil ikke komme ind i baseline. Deltageren vil blive henvist til behandling, og deltageren er berettiget til gentagen screening og potentiel undersøgelse, når behandlingen er afsluttet.

   2. Større operation (ifølge efterforskerens vurdering) inden for 12 uger før screening eller planlægger at få foretaget en større operation i løbet af studiets deltagelse

      • kirurgiske procedurer, der skal udføres under lokal eller lokal-regional anæstesi og ikke vurderes som større af investigator, kan deltage.

   3. Aktuel eller historie med en HIV-associeret malignitet (inklusive Kaposis sarkom) og enhver form for lymfom eller virus-associeret cancer

   4. Aktuel eller historie med ikke-hiv-associeret malignitet, der kræver systemisk kemoterapi eller kirurgi i de 36 måneder forud for screening

      • Mindre kirurgisk fjernelse af lokaliseret hudkræft (pladecellekarcinom, basalcellekarcinom) eller karcinom in situ i livmoderhalsen er ikke udelukkende

   5. Aktuel eller historie med klinisk aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, som defineret af 2013 American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) retningslinjer, herunder en tidligere diagnose af et af følgende: akut myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer, stabil eller ustabil angina, koronar eller anden arteriel revaskularisering, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA), perifer arteriel sygdom, der formodes at være af aterosklerotisk oprindelse
   6. Aktuel eller historie med myocarditis, pericarditis, kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med permanente følgesygdomme, klinisk signifikant arytmi (inklusive enhver arytmi, der kræver medicin, behandling eller klinisk opfølgning)
   7. Aktuel eller historie med fremskreden leversygdom (ikke-alkoholisk fedtleversygdom, steatohepatitis eller alkoholisk leversygdom) med kendt eller mistænkt skrumpelever eller fibrose-score ≥F2.
   8. Aktuel eller historie med TTS eller heparin-induceret trombocytopeni og trombosesyndrom.
   9. Aktuel eller historie med akut polyneuropati f.eks. Guillain-Barrés syndrom
   10. Aktuel eller historik for CDC Kategori C-begivenhed
6. Aktiv eller kronisk hepatitis B-virusinfektion (påviselig HBsAg, HBV DNA eller begge dele)
7. Hepatitis C infektion (HCV antistof positiv)
8. Modtagelse af en licenseret vaccine eller vaccine med tilladelse til nødsituationer inden for 4 uger før undersøgelsesscreening eller planlægger at modtage levende svækkede vacciner inden for 4 uger eller enhver anden licenseret vaccine eller vaccine med tilladelse til nødsituationer inden for 2 uger før eller 2 uger efter et eller flere af undersøgelsesproduktet. administrationer.
9. Modtagelse af et forsøgsstudieagent inden for 12 måneder før undersøgelsesscreening
10. Tidligere modtagelse af immunglobulin (IgG)-behandling Bemærk: Personer, der modtog IgG'er som profylaktisk terapi (dvs. for HBV- eller rabieseksponering) >12 måneder før screening, vil ikke blive udelukket.
11. Tidligere modtagelse af humaniseret eller humant monoklonalt antistof, uanset om det er licenseret eller til undersøgelse Bemærk: Personer, der modtog monoklonalt antistof til forebyggelse og/eller behandling af SARS-CoV-2/COVID-19 >12 måneder før screening, vil ikke blive udelukket.
12. Tidligere deltagelse i en HIV-kandidat-vaccineundersøgelse eller immunprofylakse mod HIV-1-infektion med bekræftet modtagelse af aktivt produkt eller med ukendt modtagelse af aktivt produkt kontra placebo (dvs. forbliver blindet over for, hvad der faktisk blev modtaget).
13. Anamnese med brug af enhver immunmodulerende medicin inden for 6 måneder efter studiestart, inklusive systemiske kortikosteroider (>14 dage), immunsuppressiva, anti-cancer-lægemidler, interleukiner, systemiske interferoner, systemisk kemoterapi eller andre lægemidler, som undersøgelsesstedet mener kunne have en immunmodulerende effekt Bemærk: Aktuelle eller inhalerede kortikosteroider er ikke forbudt.
14. Kendt allergi eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige bivirkninger på vacciner, vaccineprodukter, neomycin, streptomycin, gentamicin eller ægprodukter
15. Anamnese med en alvorlig allergisk reaktion med generaliseret nældefeber, angioødem eller anafylaksi i de 2 år forud for indskrivning
16. Anamnese med kronisk nældefeber, der kræver daglig behandling eller en historie med kronisk eller tilbagevendende eksem og/eller atopisk dermatitis
17. Historien om splenektomi
18. EKG-abnormitet inden for 90 dage før eller ved screening, inklusive men ikke begrænset til anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering, forlængelse af QRS-komplekset over 120 ms (uanset køn eller køn) eller klinisk vigtig arytmi, der ville interferere med vurderingen af ​​myocarditis/pericarditis eller QTc-interval.
19. QTc-interval >440 ms inden for 90 dage før eller ved screening
20. Kendt familiehistorie med langt QT-syndrom hos en førstegradsslægtning (dvs. forælder, afkom eller søskende).
21. Gravid, ammende eller planlægger at blive gravid, mens du er tilmeldt denne undersøgelse
22. Større psykiatrisk sygdom og/eller stofbrug inden for de seneste 12 måneder, som efter investigators opfattelse vil udelukke deltagelse

Trin 2 (ATI) Inklusionskriterier

Deltagere, der er tilmeldt undersøgelsen, kan fortsætte med trin 2, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier:

1. Modtag mindst 3 doser af N-803 og alle doser af VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV med A244d11 gp120/ALFQ og MVA-BN HIV med A244d11 gp120/ALFQ i trin 1.
2. Plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved besøg i uge 47

3. CD4 T-celletal ≥450 celler/mm3 ved besøg i uge 47

   en. BEMÆRK: CD4 T-celletællingen kan gentages én gang, forudsat at gentagelsen udføres inden for 4 uger før trin 2 indtastning.

4. Ingen CDC Kategori C-begivenhed efter studiestart
5. Dokumenteret negativ hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) ved besøg i uge 47
6. Dokumenteret negativt hepatitis C virus (HCV) antistof (anti-HCV) ved besøg i uge 47
7. For personer i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest ved besøget i uge 50
8. Personer i den fødedygtige alder skal acceptere ikke at blive gravide og bruge to præventionsmetoder, hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet. Én præventionsmetode skal være fra listen over yderst effektive metoder, der er anført i afsnit 7.5.3. Den anden præventionsmetode skal være fra de barrieremetoder, der også er anført i afsnit 7.5.3.
9. Vilje til at afholde sig fra samleje eller bruge kondom eller partner(e), der konsekvent bruger præ-eksponeringsprofylakse under ATI og indtil plasma HIV-1 RNA er mindre end detektionsgrænsen efter ART genstart med alle partnere, der er HIV-uinficerede eller serostatus ukendt.
10. Lyst til at deltage i ATI i op til 36 uger.
11. Vilje til at genstarte ART i henhold til studieretningslinjer.

Trin 2 (ATI) Eksklusionskriterier

Tilmeldte deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra at flytte til trin 2:

1. Virologisk svigt (to på hinanden følgende HIV-1 RNA >1000 kopier/ml) efter studiestart
2. Interkurrent sygdom, ny medicinsk diagnose, laboratorieabnormitet, tegn eller symptom, som efter undersøgelsesstedets mening ville placere deltageren i højere risiko for morbiditet under ATI.
3. Modtagelse af enhver ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) inden for 60 dage før trin 2 indtræden.
4. Modtagelse af langtidsvirkende ART såsom langtidsvirkende cabotegravir (CAB LA) eller langtidsvirkende rilpivirin (RPV LA) på et hvilket som helst tidspunkt efter trin 1 indgang.
5. Deltagerens manglende deltagelse i tre på hinanden følgende trin 1-studiebesøg.
6. Graviditet eller amning.
7. Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter stedets efterforskers mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav.