Säkerhet och effekt av neutraliserande antikroppar och vaccination för induktion av HIV-remission (RV582)

Steg 1 Inklusionskriterier

Deltagare är berättigade att inkluderas i protokollet Steg 1 endast om alla följande kriterier är uppfyllda:

1. Thai National
2. Ålder ≥18 och ≤50 år
3. Kan läsa och skriva thailändska eller engelska
4. Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke
5. Deltagare i RV254-studien
6. Bekräftad HIV-1-infektion (nukleinsyratestning [NAT] och/eller HIV-serologipositiv med bekräftande kvantitativ HIV-virusmängd) och startade ART under akut infektion (Fiebig stadium I-V)
7. Oavbruten behandling med ART (inget avbrott i ART i ≥7 dagar i följd eller längre) sedan ART-start, i ≥ 48 veckor.

8. För närvarande på integrashämmare-baserad ART-regim (exklusive långverkande injicerbara regimer) och inga nyligen (≤8 veckor före screening) förändringar av ART-regim.

   a. Det måste finnas minst ett dokumenterat plasma-HIV-RNA <50 cps/ml efter den senaste ART-ändringen före screening

9. Måste vara medicinskt stabil som bekräftats av medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken och kliniska laboratorietester utförda vid screening och enligt utredarens gottfinnande.

   a. Om resultaten från screeninglaboratoriepanelen (förutom de som anges specifikt i inklusionskriteriet) ligger utanför de normala referensintervallen, får deltagaren endast inkluderas om utredaren bedömer att abnormiteterna eller avvikelserna från det normala inte är kliniskt signifikanta eller lämpliga och rimligt för befolkningen som studeras efter diskussion med sponsorns representant.

10. Följande laboratorievärden vid screening:

    1. Absolut neutrofilantal (ANC) ˃1 000/mm3
    2. Hemoglobin >11,5 g/dL
    3. Trombocytantal ˃150 000/mm3
    4. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 genom att använda den återuttryckta MDRD-ekvationen med thailändsk rasfaktor eller CKD-EPI Cystatin C-ekvationen.
    5. Aspartataminotransferas (AST) (SGOT), alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) och alkaliskt fosfatas (AP) ≤1 x ULN
    6. Totalt bilirubin ≤1 x ULN
    7. Troponin <1 x ULN

11. HIV-RNA <50 kopior/ml i ≥48 veckor vid screening.

    1. Ingen historia av virologisk misslyckande. Virologisk misslyckande definieras som att ha två på varandra följande HIV-1 RNA >1000 kopior/ml när som helst efter att ha uppnått HIV-1 RNA <50 kopior/ml.
    2. En enda virusmängdsmätning ≥50 men <1 000 kopior/ml, när som helst från uppnående av HIV-1 RNA <50 kopior/ml till > 48 veckor från screening, är tillåten förutsatt att den är omgiven av virusmängder <50 kopior/ml .
    3. En enstaka virusmängd mäter ≥50 men <200 kopior/ml, inom 48 veckor efter screening, förutsatt att var och en omges av virusmängder <50 kopior/ml före screening.
12. CD4 T-cellantal ≥450 celler/mm3 vid screening.
13. Känslighetstest som visar bristen på detektion av resistenta virus mot VRC07-523LS och PGDM1400LS
14. För fertila personer, negativt graviditetstest vid screeningbesöket.
15. Personer i fertil ålder måste gå med på att inte bli gravida och använda två preventivmedel om de ägnar sig åt sexuell aktivitet som kan leda till graviditet. En preventivmetod måste vara från listan över mycket effektiva metoder som anges i avsnitt 7.5.3 i protokollet. Den andra preventivmetoden måste vara från de barriärmetoder som också anges i avsnitt 7.5.3. Preventivmedel måste användas från tidpunkten för screening till slutet av studien.
16. Deltagare som deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet hos partnern och som har reproduktionspotential måste gå med på att använda kondom för att undvika graviditet hos en maka eller partner i fertil ålder och för att undvika överföring av HIV till en oinfekterad partner. En kondom måste användas från tidpunkten för screening till slutet av studien.
17. Viljan att avstå från samlag, eller använda kondom, eller partner(er) som konsekvent använder före-exponeringsprofylax under ATI och tills plasma HIV-1 RNA är mindre än detektionsgränsen efter ART omstart med alla partners som är HIV-oinfekterade eller serostatus okänd.
18. Klarar testet av förståelse (avsnitt 8.4)
19. Villig att avbryta och starta om ART enligt studieschema
20. Villig att delta och följa de förbud och begränsningar som anges i detta protokoll under hela studiebesöken och uppföljningen.

Steg 1 Uteslutningskriterier

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från studien:

1. Vikt <50 kg eller > 115 kg
2. Förekomst av HLA-allel associerad med viral kontroll inklusive HLA B*57:01 eller HLA B*58:01 (baserat på arkiverade data från RV254)
3. Alla som har kontraindikationer för intramuskulära injektioner, placering av intravenösa linjer och blodtappningar
4. Akut eller allvarlig sjukdom som kräver systemisk behandling och/eller sjukhusvistelse inom 90 dagar före inresa.

5. Alla kliniskt signifikanta akuta eller kroniska medicinska tillstånd, som enligt utredaren skulle utesluta deltagande inklusive kardiovaskulära, pulmonella, lever-, njur-, gastrointestinala, genitourinära, hematologiska, koagulations-, immunologiska störningar, som enligt utredaren skulle utesluta deltagande ( t.ex. anamnes på krampanfall, hjärt-kärlsjukdom, blödnings-/koaguleringsstörning, autoimmun sjukdom, malignitet, dåligt kontrollerad astma, aktiv tuberkulos eller andra systemiska infektioner, etc.)

   1. Deltagare med akut sjukdom (detta inkluderar inte mindre sjukdomar som diarré eller mild övre luftvägsinfektion) inklusive obehandlad syfilis, gonorré eller klamydiainfektion eller temperatur ≥38,0 ºC inom 24 timmar före den första dosen av IP kommer inte in i baslinjen. Deltagaren kommer att remitteras för behandling och deltagaren är berättigad till upprepad screening och potentiellt inträde i studien när behandlingen är framgångsrik

   2. Stor operation (enligt utredarens bedömning) inom 12 veckor före screening eller planerar att genomgå en större operation under tiden för studiedeltagandet

      • kirurgiska ingrepp som ska utföras under lokal eller lokoregional anestesi och som inte bedöms som större av utredaren kan delta.

   3. Aktuell eller historia av en HIV-associerad malignitet (inklusive Kaposis sarkom), och alla typer av lymfom eller virusrelaterade cancerformer

   4. Aktuell eller historia av icke-HIV-associerad malignitet som kräver systemisk kemoterapi eller kirurgi under de 36 månaderna före screening

      • Mindre kirurgiskt avlägsnande av lokaliserad hudcancer (skivepitelcancer, basalcellscancer) eller karcinom in situ i livmoderhalsen är inte uteslutande

   5. Aktuell eller historia av klinisk aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom, enligt 2013 års riktlinjer från American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA), inklusive en tidigare diagnos av något av följande: akut hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom, stabil eller instabil angina, koronar eller annan arteriell revaskularisering, stroke, transient ischemisk attack (TIA), perifer arteriell sjukdom som antas vara av aterosklerotiskt ursprung
   6. Aktuell eller historia av myokardit, perikardit, kardiomyopati, kongestiv hjärtsvikt med permanenta följdsjukdomar, kliniskt signifikant arytmi (inklusive alla arytmier som kräver medicinering, behandling eller klinisk uppföljning)
   7. Aktuell eller historia av avancerad leversjukdom (icke-alkoholisk fettleversjukdom, steatohepatit eller alkoholisk leversjukdom) med känd eller misstänkt cirrhos eller fibros-poäng ≥F2.
   8. Aktuell eller historia av TTS, eller heparininducerad trombocytopeni och trombossyndrom.
   9. Aktuell eller historia av akut polyneuropati t.ex. Guillain-Barrés syndrom
   10. Aktuell eller historia av CDC Kategori C-händelse
6. Aktiv eller kronisk hepatit B-virusinfektion (detekterbart HBsAg, HBV DNA eller båda)
7. Hepatit C-infektion (HCV-antikroppspositiv)
8. Mottagande av ett licensierat eller nödtillståndsvaccin inom 4 veckor före studiescreening eller planerar att ta emot levande försvagade vacciner inom 4 veckor eller något annat licensierat vaccin eller nödtillståndsvaccin inom 2 veckor före eller 2 veckor efter någon av studieprodukten. förvaltningar.
9. Mottagande av en undersökningsagent inom 12 månader före studiescreening
10. Tidigare mottagande av immunglobulinbehandling (IgG) Obs: Individer som fått IgG som profylaktisk terapi (dvs för HBV eller rabiesexponering) >12 månader före screening kommer inte att uteslutas.
11. Tidigare mottagande av humaniserad eller human monoklonal antikropp, oavsett om de är licensierade eller under prövning. Obs: Individer som fått monoklonal antikropp för att förebygga och/eller behandla SARS-CoV-2/COVID-19 >12 månader före screening kommer inte att uteslutas.
12. Tidigare deltagande i en HIV-kandidatstudie eller immunprofylax för HIV-1-infektion med bekräftat mottagande av aktiv produkt eller med okänt mottagande av aktiv produkt kontra placebo (dvs. förblir blind för vad som faktiskt togs emot).
13. Historik med användning av immunmodulerande mediciner inom 6 månader efter att studien påbörjats, inklusive systemiska kortikosteroider (>14 dagar), immunsuppressiva medel, anticancerläkemedel, interleukiner, systemiska interferoner, systemisk kemoterapi eller andra mediciner som platsutredaren anser kan ha en immunmodulerande effekt Obs: Topikala eller inhalerade kortikosteroider är inte förbjudna.
14. Känd allergi eller anamnes på anafylaxi eller andra allvarliga biverkningar mot vacciner, vaccinprodukter, neomycin, streptomycin, gentamicin eller äggprodukter
15. Historik av en allvarlig allergisk reaktion med generaliserad urtikaria, angioödem eller anafylaxi under de 2 åren före inskrivningen
16. En historia av kronisk urtikaria som kräver daglig behandling eller en historia av kroniskt eller återkommande eksem och/eller atopisk dermatit
17. Historien om splenektomi
18. EKG-avvikelse inom 90 dagar före eller vid screening, inklusive men inte begränsat till andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) blockering, förlängning av QRS-komplexet över 120 ms (oavsett kön eller kön), eller kliniskt viktig arytmi som skulle störa bedömningen av myokardit/perikardit eller QTc-intervall.
19. QTc-intervall >440 ms inom 90 dagar före eller vid screening
20. Känd familjehistoria av Long QT-syndrom hos en första gradens släkting (dvs förälder, avkomma eller syskon).
21. Gravid, ammar eller planerar att bli gravid medan du är inskriven i denna studie
22. Allvarlig psykiatrisk sjukdom och/eller missbruk under de senaste 12 månaderna som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta deltagande

Steg 2 (ATI) Inklusionskriterier

Deltagare som är inskrivna i studien kan fortsätta med steg 2 om de uppfyller alla följande inklusionskriterier:

1. Ta emot minst 3 doser av N-803 och alla doser av VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV med A244d11 gp120/ALFQ och MVA-BN HIV med A244d11 gp120/ALFQ i steg 1.
2. Plasma HIV-1 RNA <50 kopior/ml vid besök vecka 47

3. CD4 T-cellantal ≥450 celler/mm3 vid besök vecka 47

   a. OBS: Antalet CD4 T-celler kan upprepas en gång, förutsatt att upprepningen görs inom 4 veckor innan steg 2 påbörjas.

4. Ingen CDC Kategori C-händelse efter studiestart
5. Dokumenterat negativt hepatit B-virus (HBV) ytantigen (HBsAg) vid besök vecka 47
6. Dokumenterad negativ hepatit C-virus (HCV) antikropp (anti-HCV) vid besök vecka 47
7. För fertila personer, negativt graviditetstest vid besöket vecka 50
8. Personer i fertil ålder måste gå med på att inte bli gravida och använda två preventivmedel om de ägnar sig åt sexuell aktivitet som kan leda till graviditet. En preventivmetod måste vara från listan över mycket effektiva metoder som anges i avsnitt 7.5.3. Den andra preventivmetoden måste vara från de barriärmetoder som också anges i avsnitt 7.5.3.
9. Viljan att avstå från samlag, eller använda kondom, eller partner(er) som konsekvent använder före-exponeringsprofylax under ATI och tills plasma HIV-1 RNA är mindre än detektionsgränsen efter ART omstart med alla partners som är HIV-oinfekterade eller serostatus okänd.
10. Vilja att delta i ATI i upp till 36 veckor.
11. Vilja att starta om ART enligt studieriktlinjer.

Steg 2 (ATI) uteslutningskriterier

Registrerade deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att gå till steg 2:

1. Virologiskt misslyckande (två på varandra följande HIV-1 RNA >1000 kopior/ml) efter studiestart
2. Interkurrent sjukdom, ny medicinsk diagnos, laboratorieavvikelse, tecken eller symptom som, enligt platsutredarens åsikt, skulle ge deltagaren högre risk för sjuklighet under ATI.
3. Mottagande av eventuell icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI) inom 60 dagar innan steg 2 påbörjas.
4. Mottagande av långverkande ART såsom långverkande cabotegravir (CAB LA) eller långverkande rilpivirin (RPV LA) när som helst efter steg 1 inträde.
5. Underlåtenhet av deltagaren att delta i tre på varandra följande steg 1 studiebesök.
6. Graviditet eller amning.
7. Aktivt drog- eller alkoholbruk eller beroende som, enligt platsutredarens uppfattning, skulle störa efterlevnaden av studiekraven.