Sicurezza ed efficacia degli anticorpi neutralizzanti e della vaccinazione per l'induzione della remissione dell'HIV (RV582)

Passaggio 1 Criteri di inclusione

I partecipanti possono essere inclusi nella Fase 1 del protocollo solo se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

1. nazionale tailandese
2. Età ≥18 e ≤50 anni
3. Sa leggere e scrivere tailandese o inglese
4. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto
5. Partecipante allo studio RV254
6. Infezione da HIV-1 confermata (test dell'acido nucleico [NAT] e/o sierologia HIV positiva con carica virale HIV quantitativa di conferma) e ART iniziata durante l'infezione acuta (stadio Fiebig I-V)
7. Trattamento ininterrotto con ART (nessuna interruzione di ART per ≥7 giorni consecutivi o più) dall'inizio dell'ART, per ≥ 48 settimane.

8. Attualmente in regime ART basato su inibitori dell'integrasi (esclusi regimi iniettabili a lunga durata d'azione) e nessuna modifica recente (≤8 settimane prima dello screening) al regime ART.

   UN. Deve esserci almeno un HIV RNA plasmatico documentato <50 cps/mL dopo l'ultima modifica della ART prima dello screening

9. Deve essere stabile dal punto di vista medico come confermato da anamnesi, esame fisico, segni vitali e test clinici di laboratorio eseguiti durante lo screening ea discrezione dello sperimentatore.

   UN. Se i risultati del pannello del laboratorio di screening (ad eccezione di quelli elencati specificamente nel criterio di inclusione) sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento, il partecipante può essere incluso solo se lo sperimentatore giudica le anomalie o le deviazioni dal normale non essere clinicamente significative o appropriate e ragionevole per la popolazione in studio previa discussione con il Rappresentante dello Sponsor.

10. I seguenti valori di laboratorio allo screening:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ˃1.000/mm3
    2. Emoglobina >11,5 g/dL
    3. Conta piastrinica ˃150.000/mm3
    4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione MDRD riespressa con fattore razziale tailandese o l'equazione CKD-EPI cistatina C.
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) e fosfatasi alcalina (AP) ≤1 x ULN
    6. Bilirubina totale ≤1 x ULN
    7. Troponina <1 x ULN

11. HIV RNA <50 copie/ml per ≥48 settimane allo screening.

    1. Nessuna storia di fallimento virologico. Il fallimento virologico è definito come la presenza di due HIV-1 RNA consecutivi >1000 copie/mL in qualsiasi momento dopo aver raggiunto l'HIV-1 RNA <50 copie/mL.
    2. È consentita una singola misurazione della carica virale ≥50 ma <1000 copie/mL, in qualsiasi momento dal raggiungimento di HIV-1 RNA <50 copie/mL a > 48 settimane dallo screening, a condizione che sia compresa tra una carica virale <50 copie/mL .
    3. È consentita una singola misurazione della carica virale ≥50 ma <200 copie/mL, entro 48 settimane dallo screening, a condizione che ciascuna sia racchiusa tra cariche virali <50 copie/mL prima dello screening.
12. Conta delle cellule T CD4 ≥450 cellule/mm3 allo screening.
13. Test di sensibilità che dimostra la mancanza di rilevamento di virus resistenti a VRC07-523LS e PGDM1400LS
14. Per le persone in età fertile, test di gravidanza negativo alla visita di screening.
15. Le persone in età fertile devono accettare di non rimanere incinte e utilizzare due metodi contraccettivi se impegnate in attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza. Un metodo contraccettivo deve essere dall'elenco dei metodi altamente efficaci elencati nella sezione 7.5.3 del protocollo. Il secondo metodo di contraccezione deve provenire dai metodi di barriera anch'essi elencati nella sezione 7.5.3. La contraccezione deve essere utilizzata dal momento dello screening fino alla fine dello studio.
16. I partecipanti che intraprendono un'attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza nel partner e che sono in età fertile devono accettare di utilizzare un preservativo per evitare la gravidanza in un coniuge o partner in età fertile e per evitare di trasmettere l'HIV a un partner non infetto. Il preservativo deve essere utilizzato dal momento dello screening fino alla fine dello studio.
17. Disponibilità ad astenersi da rapporti sessuali, o utilizzare un preservativo, o partner che utilizzano costantemente la profilassi pre-esposizione durante l'ATI e fino a quando l'HIV-1 RNA plasmatico non è inferiore al limite di rilevamento dopo il riavvio dell'ART con tutti i partner che non sono infetti da HIV o stato sierologico sconosciuto.
18. Supera il test di comprensione (sezione 8.4)
19. Disposto a interrompere e riavviare ART secondo il programma di studio
20. - Disponibilità a partecipare e ad aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo per la durata delle visite di studio e del follow-up.

Fase 1 Criteri di esclusione

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Peso <50 kg o > 115 kg
2. Presenza dell'allele HLA associato al controllo virale incluso HLA B*57:01 o HLA B*58:01 (sulla base dei dati archiviati di RV254)
3. Chiunque abbia controindicazioni alle iniezioni intramuscolari, al posizionamento di linee endovenose e ai prelievi di sangue
4. Malattia acuta o grave che richieda trattamento sistemico e/o ricovero in ospedale entro 90 giorni prima dell'ingresso.

5. Qualsiasi condizione medica acuta o cronica clinicamente significativa, che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbe la partecipazione, inclusi i disturbi cardiovascolari, polmonari, epatici, renali, gastrointestinali, genitourinari, ematologici, della coagulazione, immunologici, che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbero la partecipazione ( ad esempio, anamnesi di disturbi convulsivi, malattie cardiovascolari, disturbi della coagulazione/emorragia, malattie autoimmuni, tumori maligni, asma scarsamente controllato, tubercolosi attiva o altre infezioni sistemiche, ecc.)

   1. I partecipanti con malattia acuta (questo non include malattie minori come diarrea o lieve infezione del tratto respiratorio superiore) inclusa sifilide non trattata, gonorrea o infezione da clamidia o temperatura ≥38,0ºC entro 24 ore prima della prima dose di IP non entreranno al basale. Il partecipante verrà indirizzato al trattamento e il partecipante è idoneo per lo screening ripetuto e il potenziale ingresso nello studio una volta che il trattamento è stato completato con successo

   2. Chirurgia maggiore (secondo il giudizio dello sperimentatore) entro 12 settimane prima dello screening o pianificazione di un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di partecipazione allo studio

      • possono partecipare procedure chirurgiche da eseguire in anestesia locale o loco-regionale e non giudicate importanti dallo sperimentatore.

   3. Attuale o anamnesi di un tumore maligno associato all'HIV (incluso il sarcoma di Kaposi) e qualsiasi tipo di linfoma o tumori associati a virus

   4. Attuale o anamnesi di tumore maligno non associato all'HIV che richiede chemioterapia sistemica o intervento chirurgico nei 36 mesi precedenti lo screening

      • La rimozione chirurgica minore di tumori cutanei localizzati (carcinoma a cellule squamose, carcinoma basocellulare) o carcinoma in situ della cervice non è esclusa

   5. Malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica in corso o pregressa, come definita dalle linee guida dell'American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) del 2013, inclusa una precedente diagnosi di uno dei seguenti: infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute, stabile o instabile angina, rivascolarizzazione coronarica o altra arteriosa, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), arteriopatia periferica presumibilmente di origine aterosclerotica
   6. Attuale o anamnesi di miocardite, pericardite, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con sequele permanenti, aritmia clinicamente significativa (inclusa qualsiasi aritmia che richieda farmaci, trattamento o follow-up clinico)
   7. Malattia epatica avanzata o pregressa (malattia epatica grassa non alcolica, steatoepatite o malattia epatica alcolica) con punteggio di cirrosi o fibrosi noto o sospetto ≥F2.
   8. Attuale o anamnesi di TTS, o sindrome da trombocitopenia e trombosi indotta da eparina.
   9. Attuale o pregressa polineuropatia acuta, ad es. Sindrome di Guillain Barre
   10. Evento corrente o storico dell'evento di categoria C del CDC
6. Infezione da virus dell'epatite B attiva o cronica (HBsAg rilevabile, HBV DNA o entrambi)
7. Infezione da epatite C (anticorpo HCV positivo)
8. Ricezione di un vaccino autorizzato o con autorizzazione all'uso di emergenza entro 4 settimane prima dello screening dello studio o piani per ricevere vaccini vivi attenuati entro 4 settimane o qualsiasi altro vaccino autorizzato o con autorizzazione all'uso di emergenza entro 2 settimane prima o 2 settimane dopo uno qualsiasi dei prodotti sperimentali dello studio amministrazioni.
9. Ricezione di un agente dello studio sperimentale entro 12 mesi prima dello screening dello studio
10. Ricezione precedente di terapia con immunoglobuline (IgG) Nota: gli individui che hanno ricevuto IgG come terapia profilattica (ad esempio, per l'esposizione all'HBV o alla rabbia)> 12 mesi prima dello screening non saranno esclusi.
11. Ricezione precedente di anticorpo monoclonale umanizzato o umano se concesso in licenza o sperimentale Nota: gli individui che hanno ricevuto anticorpi monoclonali per la prevenzione e/o il trattamento di SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 mesi prima dello screening non saranno esclusi.
12. Precedente partecipazione a uno studio candidato sul vaccino contro l'HIV o profilassi immunitaria per l'infezione da HIV-1 con ricevimento confermato del prodotto attivo o con ricevimento sconosciuto del prodotto attivo rispetto al placebo (ad es. rimane cieco a ciò che è stato effettivamente ricevuto).
13. Storia dell'uso di qualsiasi farmaco immunomodulatore entro 6 mesi dall'ingresso nello studio inclusi corticosteroidi sistemici (> 14 giorni), immunosoppressori, farmaci antitumorali, interleuchine, interferoni sistemici, chemioterapia sistemica o altri farmaci che il ricercatore del sito ritiene possano avere un immunomodulatore effetto Nota: i corticosteroidi topici o inalatori non sono proibiti.
14. Allergia nota o storia di anafilassi o altre gravi reazioni avverse a vaccini, prodotti vaccinali, neomicina, streptomicina, gentamicina o ovoprodotti
15. Storia di una grave reazione allergica con orticaria generalizzata, angioedema o anafilassi nei 2 anni precedenti l'arruolamento
16. Storia di orticaria cronica che richiede un trattamento quotidiano o storia di eczema cronico o ricorrente e/o dermatite atopica
17. Storia di splenectomia
18. Anomalia dell'ECG entro 90 giorni prima o durante lo screening, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado, prolungamento del complesso QRS oltre 120 ms (indipendentemente dal sesso o dal sesso) o aritmia clinicamente importante che interferirebbe con la valutazione della miocardite/pericardite o dell'intervallo QTc.
19. Intervallo QTc >440 ms entro 90 giorni prima o allo screening
20. Storia familiare nota di sindrome del QT lungo in un parente di primo grado (cioè genitore, figlio o fratello).
21. Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio
22. Grave malattia psichiatrica e/o uso di sostanze negli ultimi 12 mesi che, a parere dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione

Fase 2 (ATI) Criteri di inclusione

I partecipanti arruolati nello studio possono procedere con la Fase 2 se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Ricevere almeno 3 dosi di N-803 e tutte le dosi di VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV con A244d11 gp120/ALFQ e MVA-BN HIV con A244d11 gp120/ALFQ nella Fase 1.
2. HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL alla visita alla settimana 47

3. Conta delle cellule T CD4 ≥450 cellule/mm3 alla visita alla settimana 47

   UN. NOTA: la conta delle cellule T CD4 può essere ripetuta una volta, a condizione che la ripetizione venga eseguita entro 4 settimane prima dell'ingresso nella Fase 2.

4. Nessun evento CDC di categoria C dopo l'ingresso nello studio
5. Antigene di superficie (HBsAg) documentato negativo del virus dell'epatite B (HBV) alla settimana 47 visita
6. Anticorpo (anti-HCV) negativo documentato del virus dell'epatite C (HCV) alla visita della settimana 47
7. Per le persone in età fertile, test di gravidanza negativo alla visita della settimana 50
8. Le persone in età fertile devono accettare di non rimanere incinte e utilizzare due metodi contraccettivi se impegnate in attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza. Un metodo contraccettivo deve appartenere all'elenco dei metodi altamente efficaci elencati nella sezione 7.5.3. Il secondo metodo di contraccezione deve provenire dai metodi di barriera anch'essi elencati nella sezione 7.5.3.
9. Disponibilità ad astenersi da rapporti sessuali, o utilizzare un preservativo, o partner che utilizzano costantemente la profilassi pre-esposizione durante l'ATI e fino a quando l'HIV-1 RNA plasmatico non è inferiore al limite di rilevamento dopo il riavvio dell'ART con tutti i partner che non sono infetti da HIV o stato sierologico sconosciuto.
10. Disponibilità a partecipare ad ATI per un massimo di 36 settimane.
11. Disponibilità a riavviare l'ART secondo le linee guida dello studio.

Passaggio 2 (ATI) Criteri di esclusione

I partecipanti iscritti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dal passaggio alla Fase 2:

1. Fallimento virologico (due HIV-1 RNA consecutivi >1000 copie/mL) dopo l'ingresso nello studio
2. Malattia intercorrente, nuova diagnosi medica, anomalie di laboratorio, segno o sintomo che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, porrebbe il partecipante a un rischio più elevato di morbilità durante ATI.
3. Ricezione di qualsiasi inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) entro 60 giorni prima dell'ingresso nella Fase 2.
4. Ricezione di ART a lunga durata d'azione come cabotegravir a lunga durata d'azione (CAB LA) o rilpivirina a lunga durata d'azione (RPV LA) in qualsiasi momento dopo l'ingresso nella Fase 1.
5. Mancata partecipazione da parte del partecipante a tre visite consecutive dello studio della Fase 1.
6. Gravidanza o allattamento.
7. Uso o dipendenza attiva di droghe o alcol che, secondo l'opinione del ricercatore del sito, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.