Bezpečnost a účinnost neutralizačních protilátek a vakcinace pro indukci remise HIV (RV582)

Krok 1 Kritéria zahrnutí

Účastníci mohou být zahrnuti do kroku 1 protokolu pouze v případě, že jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Thajský národní
2. Věk ≥18 a ≤50 let
3. Umí číst a psát thajsky nebo anglicky
4. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas
5. Účastník studie RV254
6. Potvrzená infekce HIV-1 (testování nukleových kyselin [NAT] a/nebo sérologie HIV pozitivní s potvrzující kvantitativní virovou zátěží HIV) a zahájená ART během akutní infekce (Fiebigovo stadium I-V)
7. Nepřerušená léčba ART (bez přerušení ART po dobu ≥ 7 po sobě jdoucích dnů nebo déle) od zahájení ART po dobu ≥ 48 týdnů.

8. V současné době v režimu ART na bázi inhibitoru integrázy (s výjimkou dlouhodobě působících injekčních režimů) a žádné nedávné (≤ 8 týdnů před screeningem) změny režimu ART.

   A. Po poslední změně ART před screeningem musí být alespoň jedna zdokumentovaná plazmatická HIV RNA <50 cps/ml

9. Musí být zdravotně stabilní, jak je potvrzeno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi a klinickými laboratorními testy provedenými při screeningu a podle uvážení zkoušejícího.

   A. Pokud jsou výsledky screeningového laboratorního panelu (kromě těch, které jsou výslovně uvedeny v zařazovacím kritériu) mimo normální referenční rozmezí, může být účastník zařazen pouze v případě, že zkoušející usoudí, že abnormality nebo odchylky od normálu nejsou klinicky významné nebo vhodné a přiměřené pro studovanou populaci po diskusi se zástupcem sponzora.

10. Následující laboratorní hodnoty při screeningu:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ˃1 000/mm3
    2. Hemoglobin >11,5 g/dl
    3. Počet krevních destiček ˃150 000/mm3
    4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 pomocí znovu vyjádřené rovnice MDRD s thajským rasovým faktorem nebo rovnice CKD-EPI Cystatin C.
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) a alkalická fosfatáza (AP) ≤1 x ULN
    6. Celkový bilirubin ≤1 x ULN
    7. Troponin <1 x ULN

11. HIV RNA <50 kopií/ml po dobu ≥48 týdnů při screeningu.

    1. Žádná anamnéza virologického selhání. Virologické selhání je definováno jako dvě po sobě jdoucí HIV-1 RNA > 1000 kopií/ml kdykoli po dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml.
    2. Jedno měření virové zátěže ≥50, ale <1000 kopií/ml, kdykoli od dosažení HIV-1 RNA <50 kopií/ml do > 48 týdnů od screeningu, je povoleno za předpokladu, že je ohraničeno virovou zátěží <50 kopií/ml .
    3. Jedno měření virové nálože ≥50, ale <200 kopií/ml během 48 týdnů po screeningu je povoleno za předpokladu, že každé je před screeningem ohraničeno virovou zátěží <50 kopií/ml.
12. Počet CD4 T-buněk ≥450 buněk/mm3 při screeningu.
13. Test citlivosti prokazující nedostatek detekce rezistentních virů vůči VRC07-523LS a PGDM1400LS
14. U osob ve fertilním věku negativní těhotenský test při screeningové návštěvě.
15. Osoby ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že neotěhotní a budou používat dvě metody antikoncepce, pokud se zapojí do sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství. Jedna antikoncepční metoda musí být ze seznamu vysoce účinných metod uvedených v části 7.5.3 protokolu. Druhá metoda antikoncepce musí být z bariérových metod rovněž uvedených v části 7.5.3. Antikoncepce musí být používána od doby screeningu do konce studie.
16. Účastníci sexuální aktivity, která by mohla vést k otěhotnění partnera a kteří mají reprodukční potenciál, musí souhlasit s používáním kondomu, aby zabránili otěhotnění manžela nebo partnera v plodném věku a zabránili přenosu HIV na neinfikovaného partnera. Od doby screeningu až do konce studie musí být používán kondom.
17. Ochota zdržet se pohlavního styku nebo používat kondom, nebo partner(i) používající preexpoziční profylaxi důsledně během ATI a dokud není plazmatická HIV-1 RNA po restartu ART nižší než limit detekce se všemi partnery, kteří jsou HIV-neinfikovaní nebo sérostatus neznámý.
18. Projde testem porozumění (oddíl 8.4)
19. Ochota přerušit a restartovat ART dle studijního plánu
20. Ochota zúčastnit se a dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu po dobu trvání studijních návštěv a sledování.

Krok 1 Kritéria vyloučení

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Hmotnost <50 kg nebo > 115 kg
2. Přítomnost alely HLA spojené s virovou kontrolou včetně HLA B*57:01 nebo HLA B*58:01 (na základě archivovaných dat z RV254)
3. Každý, kdo má kontraindikaci intramuskulárních injekcí, zavedení intravenózních linek a odběrů krve
4. Akutní nebo závažné onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 90 dnů před nástupem.

5. Jakýkoli klinicky významný akutní nebo chronický zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího vylučoval účast, včetně kardiovaskulárních, plicních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, genitourinárních, hematologických, koagulačních, imunologických poruch, které by podle názoru zkoušejícího vylučovaly účast ( např. anamnéza záchvatových onemocnění, kardiovaskulární onemocnění, poruchy krvácení/srážlivosti, autoimunitní onemocnění, malignita, špatně kontrolované astma, aktivní tuberkulóza nebo jiné systémové infekce atd.)

   1. Účastníci s akutním onemocněním (to nezahrnuje méně závažná onemocnění, jako je průjem nebo mírná infekce horních cest dýchacích) včetně neléčené syfilis, kapavky nebo chlamydiové infekce nebo s teplotou ≥38,0ºC během 24 hodin před první dávkou IP nevstoupí do základní linie. Účastník bude doporučen k léčbě a účastník má nárok na opakovaný screening a potenciální vstup do studie, jakmile bude léčba úspěšně dokončena

   2. Velký chirurgický zákrok (podle úsudku zkoušejícího) do 12 týdnů před screeningem nebo plánujte velký chirurgický zákrok v době účasti ve studii

      • se mohou zúčastnit chirurgické postupy, které mají být prováděny v místní nebo lokoregionální anestezii a které zkoušející neposoudí jako závažné.

   3. Současná nebo anamnéza malignity související s HIV (včetně Kaposiho sarkomu) a jakýkoli typ lymfomu nebo rakoviny související s virem

   4. Současná nebo anamnéza malignity nesouvisející s HIV vyžadující systémovou chemoterapii nebo chirurgický zákrok během 36 měsíců před screeningem

      • Drobné chirurgické odstranění lokalizovaných zhoubných nádorů kůže (skvamocelulární karcinom, bazaliom) nebo karcinomu in situ děložního čípku není vyloučeno.

   5. Současná nebo anamnéza klinického aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění, jak je definováno v pokynech American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) z roku 2013, včetně předchozí diagnózy kteréhokoli z následujících: akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndromy, stabilní nebo nestabilní angina pectoris, koronární nebo jiná arteriální revaskularizace, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka (TIA), onemocnění periferních tepen pravděpodobně aterosklerotického původu
   6. Současná nebo anamnéza myokarditidy, perikarditidy, kardiomyopatie, městnavého srdečního selhání s trvalými následky, klinicky významné arytmie (včetně jakékoli arytmie vyžadující léky, léčbu nebo klinické sledování)
   7. Pokročilé jaterní onemocnění v současnosti nebo v anamnéze (nealkoholické ztučnění jater, steatohepatitida nebo alkoholické onemocnění jater) se známou nebo suspektní cirhózou nebo fibrózou skóre ≥F2.
   8. Současná nebo anamnéza TTS nebo heparinem indukovaná trombocytopenie a syndrom trombózy.
   9. Akutní polyneuropatie v současnosti nebo v anamnéze, např. Guillain-Barrého syndrom
   10. Aktuální nebo historie události CDC kategorie C
6. Aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B (detekovatelný HBsAg, HBV DNA nebo obojí)
7. Infekce hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky)
8. Obdržení licencované vakcíny nebo vakcíny s povolením pro nouzové použití do 4 týdnů před screeningem studie nebo plány na příjem živých oslabených vakcín do 4 týdnů nebo jakékoli jiné licencované vakcíny nebo vakcíny s povolením pro nouzové použití do 2 týdnů před nebo 2 týdny po kterémkoli z hodnocených produktů studie správy.
9. Příjem zkoumaného studijního agenta do 12 měsíců před screeningem studie
10. Předchozí léčba imunoglobulinem (IgG) Poznámka: Jedinci, kteří dostávali IgG jako profylaktickou terapii (tj. pro expozici HBV nebo vzteklině) > 12 měsíců před screeningem, nebudou vyloučeni.
11. Předchozí příjem humanizované nebo lidské monoklonální protilátky, ať už licencované nebo zkoušené Poznámka: Jednotlivci, kteří dostali monoklonální protilátku pro prevenci a/nebo léčbu SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 měsíců před screeningem, nebudou vyloučeni.
12. Předchozí účast na kandidátské studii vakcíny proti HIV nebo imunitní profylaxe infekce HIV-1 s potvrzeným přijetím aktivního přípravku nebo s neznámým přijetím aktivního přípravku oproti placebu (tj. zůstává zaslepený vůči tomu, co bylo skutečně přijato).
13. Anamnéza užívání jakýchkoli imunomodulačních léků během 6 měsíců od vstupu do studie, včetně systémových kortikosteroidů (>14 dní), imunosupresiv, protirakovinných léků, interleukinů, systémových interferonů, systémové chemoterapie nebo jiných léků, o kterých se zkoušející na místě domnívá, že by mohly mít modulační účinek na imunitu účinek Poznámka: Lokální nebo inhalační kortikosteroidy nejsou zakázány.
14. Známá alergie nebo anamnéza anafylaxe nebo jiných závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, vakcínové produkty, neomycin, streptomycin, gentamicin nebo vaječné produkty
15. Závažná alergická reakce s generalizovanou kopřivkou, angioedémem nebo anafylaxí v anamnéze během 2 let před zařazením do studie
16. Anamnéza chronické kopřivky vyžadující každodenní léčbu nebo anamnéza chronického nebo recidivujícího ekzému a/nebo atopické dermatitidy
17. Historie splenektomie
18. Abnormality EKG během 90 dnů před screeningem nebo při screeningu, včetně mimo jiné druhého nebo třetího stupně atrioventrikulární (AV) blokády, prodloužení komplexu QRS nad 120 ms (bez ohledu na pohlaví nebo pohlaví) nebo klinicky významné arytmie, která by interferovala s hodnocení myokarditidy/perikarditidy nebo QTc intervalu.
19. QTc interval > 440 ms během 90 dnů před nebo při screeningu
20. Známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu u příbuzného prvního stupně (tj. rodiče, potomka nebo sourozence).
21. Těhotné, kojící nebo plánující otěhotnět během účasti v této studii
22. Závažné psychiatrické onemocnění a/nebo užívání návykových látek během posledních 12 měsíců, které by podle názoru zkoušejícího vylučovalo účast

Krok 2 (ATI) Kritéria zahrnutí

Účastníci zapsaní do studie mohou pokračovat krokem 2, pokud splňují všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Přijměte alespoň 3 dávky N-803 a všechny dávky VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV s A244d11 gp120/ALFQ a MVA-BN HIV s A244d11 gp120/ALFQ v kroku 1.
2. Plazmatická HIV-1 RNA <50 kopií/ml při návštěvě 47. týdne

3. Počet CD4 T-buněk ≥450 buněk/mm3 při návštěvě ve 47. týdnu

   A. POZNÁMKA: Počet CD4 T-buněk lze jednou zopakovat za předpokladu, že se opakování provede do 4 týdnů před vstupem do kroku 2.

4. Žádná událost CDC kategorie C po vstupu do studie
5. Zdokumentovaný negativní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) při návštěvě v týdnu 47
6. Zdokumentovaná negativní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) (anti-HCV) ve 47. týdnu návštěvy
7. U osob ve fertilním věku negativní těhotenský test při návštěvě v 50. týdnu
8. Osoby ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že neotěhotní a budou používat dvě metody antikoncepce, pokud se zapojí do sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství. Jedna antikoncepční metoda musí být ze seznamu vysoce účinných metod uvedených v části 7.5.3. Druhá metoda antikoncepce musí být z bariérových metod rovněž uvedených v bodě 7.5.3.
9. Ochota zdržet se pohlavního styku nebo používat kondom, nebo partner(i) používající preexpoziční profylaxi důsledně během ATI a dokud není plazmatická HIV-1 RNA po restartu ART nižší než limit detekce se všemi partnery, kteří jsou HIV-neinfikovaní nebo sérostatus neznámý.
10. Ochota zúčastnit se ATI po dobu až 36 týdnů.
11. Ochota restartovat ART podle pokynů studie.

Krok 2 (ATI) Kritéria vyloučení

Zapsaní účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou z přechodu na krok 2 vyloučeni:

1. Virologické selhání (dvě po sobě jdoucí HIV-1 RNA > 1000 kopií/ml) po vstupu do studie
2. Interkurentní onemocnění, nová lékařská diagnóza, laboratorní abnormalita, znak nebo symptom, které by podle názoru výzkumníka na místě vystavily účastníka vyššímu riziku morbidity během ATI.
3. Příjem jakéhokoli nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTI) během 60 dnů před vstupem do kroku 2.
4. Příjem dlouhodobě působícího ART, jako je dlouhodobě působící kabotegravir (CAB LA) nebo dlouhodobě působící rilpivirin (RPV LA) kdykoli po vstupu do kroku 1.
5. Neúčast účastníka na třech po sobě jdoucích studijních návštěvách 1. kroku.
6. Těhotenství nebo kojení.
7. Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.