Segurança e Eficácia de Anticorpos Neutralizantes e Vacinação para Indução da Remissão do HIV (RV582)

Etapa 1 Critérios de inclusão

Os participantes são elegíveis para serem incluídos na Etapa 1 do protocolo somente se todos os seguintes critérios forem atendidos:

1. nacional tailandês
2. Idade ≥18 e ≤50 anos
3. Pode ler e escrever tailandês ou inglês
4. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito
5. Participante do estudo RV254
6. Infecção por HIV-1 confirmada (teste de ácido nucleico [NAT] e/ou sorologia positiva para HIV com carga viral de HIV quantitativa confirmatória) e início de TARV durante a infecção aguda (estágio Fiebig I-V)
7. Tratamento ininterrupto com TARV (sem interrupção da TARV por ≥ 7 dias consecutivos ou mais) desde o início da TARV, por ≥ 48 semanas.

8. Atualmente em regime de ART baseado em inibidor da integrase (excluindo regimes injetáveis ​​de ação prolongada) e sem alterações recentes (≤8 semanas antes da triagem) no regime de ART.

   a. Deve haver pelo menos um RNA do HIV documentado <50 cps/mL após a última mudança de ART antes da triagem

9. Deve estar clinicamente estável, conforme confirmado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais e testes laboratoriais clínicos realizados na triagem e a critério do Investigador.

   a. Se os resultados do painel de laboratório de triagem (exceto aqueles listados especificamente no critério de inclusão) estiverem fora dos intervalos de referência normais, o participante poderá ser incluído apenas se o Investigador julgar que as anormalidades ou desvios do normal não são clinicamente significativos ou são apropriados e razoável para a população em estudo após discussão com o Representante do Patrocinador.

10. Os seguintes valores laboratoriais na triagem:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ˃1.000/mm3
    2. Hemoglobina >11,5 g/dL
    3. Contagem de plaquetas ˃150.000/mm3
    4. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 usando a equação MDRD reexpressa com fator racial tailandês ou a equação CKD-EPI Cistatina C.
    5. Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT), alanina aminotransferase (ALT) (SGPT) e fosfatase alcalina (AP) ≤1 x LSN
    6. Bilirrubina total ≤1 x LSN
    7. Troponina <1 x LSN

11. ARN do VIH <50 cópias/ml durante ≥48 semanas no rastreio.

    1. Sem história de falência virológica. A falha virológica é definida como tendo dois RNA do HIV-1 consecutivos >1.000 cópias/mL a qualquer momento após atingir o RNA do HIV-1 <50 cópias/mL.
    2. Uma única medição de carga viral ≥50, mas <1000 cópias/mL, a qualquer momento, desde atingir o RNA do HIV-1 <50 cópias/mL até > 48 semanas após a triagem, desde que esteja entre as cargas virais <50 cópias/mL .
    3. Uma única medição de carga viral ≥50, mas <200 cópias/mL, dentro de 48 semanas após a triagem é permitida, desde que cada uma seja classificada por cargas virais <50 cópias/mL antes da triagem.
12. Contagem de células T CD4 ≥450 células/mm3 na triagem.
13. Teste de sensibilidade demonstrando a falta de detecção de vírus resistentes a VRC07-523LS e PGDM1400LS
14. Para pessoas com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo na consulta de triagem.
15. As pessoas com potencial para engravidar devem concordar em não engravidar e usar dois métodos contraceptivos se estiverem envolvidas em atividades sexuais que possam levar à gravidez. Um método contraceptivo deve estar na lista de métodos altamente eficazes listados na seção 7.5.3 do protocolo. O segundo método de contracepção deve ser um dos métodos de barreira também listados na seção 7.5.3. A contracepção deve ser usada desde o momento da triagem até o final do estudo.
16. Os participantes envolvidos em atividades sexuais que possam levar à gravidez no parceiro e que tenham potencial reprodutivo devem concordar em usar preservativo para evitar a gravidez em um cônjuge ou parceiro com potencial para engravidar e evitar a transmissão do HIV a um parceiro não infectado. Um preservativo deve ser usado desde o momento da triagem até o final do estudo.
17. Vontade de abster-se de relações sexuais, ou usar preservativo, ou parceiro(s) usando profilaxia pré-exposição de forma consistente durante a ATI e até que o RNA do HIV-1 plasmático esteja abaixo do limite de detecção após o reinício da TARV com todos os parceiros não infectados pelo HIV ou sorologia desconhecida.
18. Passa no teste de compreensão (Seção 8.4)
19. Disposto a interromper e reiniciar o TARV de acordo com o horário de estudo
20. Disposto a participar e aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo durante as visitas do estudo e acompanhamento.

Etapa 1 Critérios de Exclusão

Serão excluídos do estudo os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Peso <50 kg ou > 115 kg
2. Presença do alelo HLA associado ao controle viral, incluindo HLA B*57:01 ou HLA B*58:01 (com base em dados arquivados de RV254)
3. Qualquer pessoa com contraindicação para injeções intramusculares, colocação de linhas intravenosas e coleta de sangue
4. Doença aguda ou grave que requer tratamento sistêmico e/ou hospitalização nos 90 dias anteriores à entrada.

5. Qualquer condição médica aguda ou crônica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, impediria a participação, incluindo distúrbios cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renais, gastrointestinais, geniturinários, hematológicos, de coagulação e imunológicos, que na opinião do investigador impediriam a participação ( por exemplo, histórico de distúrbios convulsivos, doença cardiovascular, distúrbio de sangramento/coagulação, doença autoimune, malignidade, asma mal controlada, tuberculose ativa ou outras infecções sistêmicas, etc.)

   1. Os participantes com doença aguda (isso não inclui doenças menores, como diarreia ou infecção leve do trato respiratório superior), incluindo sífilis não tratada, gonorréia ou infecção por clamídia ou temperatura ≥38,0ºC nas 24 horas anteriores à primeira dose de IP não entrarão na linha de base. O participante será encaminhado para tratamento, e o participante é elegível para triagem repetida e possível entrada no estudo assim que o tratamento for concluído com sucesso

   2. Cirurgia de grande porte (de acordo com o julgamento do investigador) dentro de 12 semanas antes da triagem ou planeja fazer uma cirurgia de grande porte durante o período de participação no estudo

      • procedimentos cirúrgicos a serem conduzidos sob anestesia local ou locorregional e não considerados importantes pelo Investigador podem participar.

   3. Atual ou histórico de malignidade associada ao HIV (incluindo sarcoma de Kaposi) e qualquer tipo de linfoma ou cânceres associados a vírus

   4. Atual ou história de malignidade não associada ao HIV que requer quimioterapia sistêmica ou cirurgia nos 36 meses anteriores à triagem

      • A remoção cirúrgica menor de cânceres de pele localizados (carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular) ou carcinoma in situ do colo do útero não é excludente

   5. Atual ou histórico de doença cardiovascular aterosclerótica clínica, conforme definido pelas diretrizes do American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) de 2013, incluindo um diagnóstico anterior de qualquer um dos seguintes: infarto agudo do miocárdio, síndromes coronarianas agudas, estável ou instável angina, revascularização coronariana ou outra revascularização arterial, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), doença arterial periférica presumivelmente de origem aterosclerótica
   6. Atual ou história de miocardite, pericardite, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com sequelas permanentes, arritmia clinicamente significativa (incluindo qualquer arritmia que requeira medicação, tratamento ou acompanhamento clínico)
   7. Atual ou história de doença hepática avançada (doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite ou doença hepática alcoólica) com cirrose conhecida ou suspeita ou escore de fibrose ≥F2.
   8. Atual ou história de TTS, ou trombocitopenia induzida por heparina e síndrome de trombose.
   9. Atual ou histórico de polineuropatia aguda, por ex. A síndrome de Guillain-Barré
   10. Atual ou história do evento CDC Categoria C
6. Infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBsAg detectável, HBV DNA ou ambos)
7. Infecção por hepatite C (anticorpo positivo para HCV)
8. Recebimento de uma vacina licenciada ou com Autorização de Uso de Emergência dentro de 4 semanas antes da triagem do estudo ou planos para receber vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas ou qualquer outra vacina licenciada ou com Autorização de Uso de Emergência dentro de 2 semanas antes ou 2 semanas após qualquer um dos produtos sob investigação do estudo administrações.
9. Recebimento de um agente de estudo experimental dentro de 12 meses antes da triagem do estudo
10. Recebimento anterior de terapia com imunoglobulina (IgG) Observação: Indivíduos que receberam IgG como terapia profilática (ou seja, para exposição ao HBV ou à raiva) >12 meses antes da triagem não serão excluídos.
11. Recebimento anterior de anticorpo monoclonal humanizado ou humano, licenciado ou experimental Observação: indivíduos que receberam anticorpo monoclonal para prevenção e/ou tratamento de SARS-CoV-2/COVID-19 >12 meses antes da triagem não serão excluídos.
12. Participação anterior em um estudo de vacina candidata contra o HIV ou profilaxia imunológica para infecção por HIV-1 com recebimento confirmado do produto ativo ou com recebimento desconhecido do produto ativo versus placebo (ou seja, permanece cego para o que foi realmente recebido).
13. Histórico de uso de qualquer medicamento imunomodulador dentro de 6 meses após a entrada no estudo, incluindo corticosteroides sistêmicos (>14 dias), imunossupressores, medicamentos anticancerígenos, interleucinas, interferons sistêmicos, quimioterapia sistêmica ou outros medicamentos que o investigador do centro considere que possam ter um efeito imunomodulador efeito Nota: Os corticosteróides tópicos ou inalados não são proibidos.
14. Alergia conhecida ou história de anafilaxia ou outras reações adversas graves a vacinas, vacinas, neomicina, estreptomicina, gentamicina ou ovoprodutos
15. História de reação alérgica grave com urticária generalizada, angioedema ou anafilaxia nos 2 anos anteriores à inscrição
16. História de urticária crônica que requer tratamento diário ou história de eczema crônico ou recorrente e/ou dermatite atópica
17. Histórico de esplenectomia
18. Anormalidade do ECG dentro de 90 dias antes ou durante a triagem, incluindo, mas não limitado a, bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau, prolongamento do complexo QRS por mais de 120 ms (independentemente de gênero ou sexo) ou arritmia clinicamente importante que interferiria com a avaliação de miocardite/pericardite ou intervalo QTc.
19. Intervalo QTc >440 ms dentro de 90 dias antes ou na triagem
20. História familiar conhecida de Síndrome do QT longo em um parente de primeiro grau (ou seja, pai, filho ou irmão).
21. Grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto incluída neste estudo
22. Doença psiquiátrica grave e/ou uso de substâncias durante os últimos 12 meses que, na opinião do investigador, impediriam a participação

Etapa 2 (ATI) Critérios de Inclusão

Os participantes inscritos no estudo podem prosseguir com a Etapa 2 se atenderem a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Receber pelo menos 3 doses de N-803 e todas as doses de VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV com A244d11 gp120/ALFQ e MVA-BN HIV com A244d11 gp120/ALFQ na Etapa 1.
2. Plasma HIV-1 RNA <50 cópias/mL na visita da semana 47

3. Contagem de células T CD4 ≥450 células/mm3 na visita da semana 47

   a. NOTA: A contagem de células T CD4 pode ser repetida uma vez, desde que a repetição seja feita dentro de 4 semanas antes da entrada na Etapa 2.

4. Nenhum evento de categoria C do CDC após a entrada no estudo
5. Antígeno de superfície negativo documentado do vírus da hepatite B (HBV) (HBsAg) na visita da semana 47
6. Anticorpo negativo documentado do vírus da hepatite C (HCV) (anti-HCV) na visita da semana 47
7. Para pessoas com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo na consulta da semana 50
8. As pessoas com potencial para engravidar devem concordar em não engravidar e usar dois métodos contraceptivos se estiverem envolvidas em atividades sexuais que possam levar à gravidez. Um método contraceptivo deve estar na lista de métodos altamente eficazes listados na seção 7.5.3. O segundo método de contracepção deve ser um dos métodos de barreira também listados na seção 7.5.3.
9. Vontade de abster-se de relações sexuais, ou usar preservativo, ou parceiro(s) usando profilaxia pré-exposição de forma consistente durante a ATI e até que o RNA do HIV-1 plasmático esteja abaixo do limite de detecção após o reinício da TARV com todos os parceiros não infectados pelo HIV ou sorologia desconhecida.
10. Disposição para participar do ATI por até 36 semanas.
11. Vontade de reiniciar o TARV de acordo com as diretrizes do estudo.

Etapa 2 (ATI) Critérios de Exclusão

Os participantes inscritos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da passagem para a Etapa 2:

1. Falha virológica (dois HIV-1 RNA consecutivos >1.000 cópias/mL) após a entrada no estudo
2. Doença intercorrente, novo diagnóstico médico, anormalidade laboratorial, sinal ou sintoma que, na opinião do investigador do centro, colocaria o participante em maior risco de morbidade durante a ATI.
3. Recebimento de qualquer inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) dentro de 60 dias antes da entrada na Etapa 2.
4. Recebimento de ART de ação prolongada, como cabotegravir de ação prolongada (CAB LA) ou rilpivirina de ação prolongada (RPV LA) em qualquer ponto após a entrada na Etapa 1.
5. Falha do participante em comparecer a três visitas consecutivas do estudo da Etapa 1.
6. Gravidez ou amamentação.
7. Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.