Innocuité et efficacité des anticorps neutralisants et de la vaccination pour l'induction de la rémission du VIH (RV582)

Étape 1 Critères d'inclusion

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étape 1 du protocole uniquement si tous les critères suivants sont remplis :

1. National thaïlandais
2. Âge ≥18 et ≤50 ans
3. Peut lire et écrire le thaï ou l'anglais
4. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit
5. Participant à l'étude RV254
6. Infection par le VIH-1 confirmée (test d'acide nucléique [TAN] et/ou sérologie VIH positive avec charge virale quantitative du VIH confirmatoire) et début d'un TAR au cours d'une infection aiguë (stade Fiebig I-V)
7. Traitement ininterrompu par TAR (pas d'interruption du TAR pendant ≥ 7 jours consécutifs ou plus) depuis le début du TAR, pendant ≥ 48 semaines.

8. Actuellement sous traitement antirétroviral à base d'inhibiteurs de l'intégrase (à l'exclusion des régimes injectables à longue durée d'action) et aucun changement récent (≤ 8 semaines avant le dépistage) du régime antirétroviral.

   un. Il doit y avoir au moins un ARN VIH plasmatique documenté <50 cps/mL après le dernier changement de TAR avant le dépistage

9. Doit être médicalement stable, comme confirmé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux et les tests de laboratoire clinique effectués lors du dépistage, et à la discrétion de l'investigateur.

   un. Si les résultats du panel de laboratoire de dépistage (à l'exception de ceux énumérés spécifiquement dans le critère d'inclusion) sont en dehors des plages de référence normales, le participant ne peut être inclus que si l'investigateur juge que les anomalies ou les écarts par rapport à la normale ne sont pas cliniquement significatifs ou sont appropriés et raisonnable pour la population à l'étude après discussion avec le représentant du promoteur.

10. Les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ˃1 000/mm3
    2. Hémoglobine > 11,5 g/dL
    3. Numération plaquettaire ˃150 000/mm3
    4. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation MDRD ré-exprimée avec le facteur racial thaïlandais ou l'équation CKD-EPI Cystatine C.
    5. Aspartate aminotransférase (AST) (SGOT), alanine aminotransférase (ALT) (SGPT) et phosphatase alcaline (AP) ≤ 1 x LSN
    6. Bilirubine totale ≤1 x LSN
    7. Troponine <1 x LSN

11. ARN VIH < 50 copies/ml pendant ≥ 48 semaines lors du dépistage.

    1. Pas d'antécédent d'échec virologique. L'échec virologique est défini comme ayant deux ARN VIH-1 consécutifs > 1 000 copies/mL à tout moment après avoir atteint un ARN VIH-1 < 50 copies/mL.
    2. Une seule mesure de charge virale ≥50 mais <1000 copies/mL, à tout moment depuis l'obtention d'un ARN VIH-1 <50 copies/mL jusqu'à > 48 semaines après le dépistage, est autorisée à condition qu'elle soit encadrée par des charges virales <50 copies/mL .
    3. Une seule mesure de charge virale ≥ 50 mais < 200 copies/mL, dans les 48 semaines suivant le dépistage est autorisée à condition que chacune soit encadrée par des charges virales < 50 copies/mL avant le dépistage.
12. Numération des lymphocytes T CD4 ≥ 450 cellules/mm3 lors du dépistage.
13. Test de sensibilité démontrant l'absence de détection des virus résistants à VRC07-523LS et PGDM1400LS
14. Pour les personnes en âge de procréer, test de grossesse négatif lors de la visite de dépistage.
15. Les personnes en âge de procréer doivent accepter de ne pas tomber enceintes et d'utiliser deux méthodes de contraception si elles se livrent à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse. Une méthode contraceptive doit provenir de la liste des méthodes hautement efficaces énumérées à la section 7.5.3 du protocole. La deuxième méthode de contraception doit provenir des méthodes de barrière également énumérées à la section 7.5.3. La contraception doit être utilisée du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude.
16. Les participants qui se livrent à une activité sexuelle pouvant entraîner une grossesse chez le partenaire et qui sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif pour éviter une grossesse chez un conjoint ou un partenaire en âge de procréer et pour éviter de transmettre le VIH à un partenaire non infecté. Un préservatif doit être utilisé du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude.
17. Volonté de s'abstenir de rapports sexuels, ou d'utiliser un préservatif, ou partenaire(s) utilisant une prophylaxie pré-exposition de manière constante pendant l'ATI et jusqu'à ce que l'ARN plasmatique du VIH-1 soit inférieur à la limite de détection après le redémarrage du TAR avec tous les partenaires qui ne sont pas infectés par le VIH ou statut sérologique inconnu.
18. Passe le test de compréhension (section 8.4)
19. Disposé à interrompre et à redémarrer le TAR selon le calendrier de l'étude
20. Disposé à participer et à respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole pendant la durée des visites d'étude et du suivi.

Étape 1 Critères d'exclusion

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Poids <50 kg ou > 115 kg
2. Présence d'allèle HLA associé au contrôle viral, y compris HLA B*57:01 ou HLA B*58:01 (basé sur les données archivées de RV254)
3. Toute personne ayant une contre-indication aux injections intramusculaires, au placement de lignes intraveineuses et aux prises de sang
4. Maladie aiguë ou grave nécessitant un traitement systémique et/ou une hospitalisation dans les 90 jours précédant l'entrée.

5. Toute condition médicale aiguë ou chronique cliniquement significative, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation, y compris les troubles cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, génito-urinaires, hématologiques, de la coagulation, immunologiques, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation ( par exemple, antécédents de troubles épileptiques, de maladies cardiovasculaires, de troubles de saignement/coagulation, de maladies auto-immunes, de malignité, d'asthme mal contrôlé, de tuberculose active ou d'autres infections systémiques, etc.)

   1. Les participants atteints d'une maladie aiguë (cela n'inclut pas les maladies mineures telles que la diarrhée ou une infection légère des voies respiratoires supérieures), y compris la syphilis non traitée, la gonorrhée ou l'infection à chlamydia ou une température ≥38,0 °C dans les 24 heures précédant la première dose d'IP, n'entreront pas dans la ligne de base. Le participant sera référé pour un traitement, et le participant est éligible pour un nouveau dépistage et une entrée potentielle dans l'étude une fois le traitement terminé avec succès

   2. Chirurgie majeure (selon le jugement de l'investigateur) dans les 12 semaines précédant le dépistage ou prévoir de subir une chirurgie majeure pendant la période de participation à l'étude

      • les actes chirurgicaux devant être réalisés sous anesthésie locale ou loco-régionale et non jugés majeurs par l'Investigateur peuvent participer.

   3. Actuel ou antécédents d'une tumeur maligne associée au VIH (y compris le sarcome de Kaposi) et tout type de lymphome ou de cancers associés à un virus

   4. Actuel ou antécédent de malignité non associée au VIH nécessitant une chimiothérapie systémique ou une intervention chirurgicale dans les 36 mois précédant le dépistage

      • L'ablation chirurgicale mineure des cancers cutanés localisés (carcinome épidermoïde, carcinome basocellulaire) ou du carcinome in situ du col de l'utérus n'est pas exclusive

   5. Actuel ou antécédent de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse clinique, telle que définie par les directives 2013 de l'American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA), y compris un diagnostic antérieur de l'un des éléments suivants : infarctus aigu du myocarde, syndromes coronariens aigus, stable ou instable angine de poitrine, revascularisation coronarienne ou autre, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire (AIT), artériopathie périphérique présumée d'origine athérosclérotique
   6. Myocardite actuelle ou antérieure, péricardite, cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive avec séquelles permanentes, arythmie cliniquement significative (y compris toute arythmie nécessitant des médicaments, un traitement ou un suivi clinique)
   7. Maladie hépatique actuelle ou antérieure (stéatose hépatique non alcoolique, stéatohépatite ou maladie alcoolique du foie) avec un score de cirrhose ou de fibrose connu ou suspecté ≥ F2.
   8. Actuel ou antécédents de TTS, ou de thrombocytopénie induite par l'héparine et de syndrome de thrombose.
   9. Courant ou antécédent de polyneuropathie aiguë, par ex. Le syndrome de Guillain Barre
   10. Actuel ou historique de l'événement de catégorie C du CDC
6. Infection par le virus de l'hépatite B active ou chronique (AgHBs détectable, ADN du VHB ou les deux)
7. Infection par l'hépatite C (anticorps anti-VHC positifs)
8. Réception d'un vaccin homologué ou d'une autorisation d'utilisation d'urgence dans les 4 semaines précédant le dépistage de l'étude ou prévoit de recevoir des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines ou tout autre vaccin homologué ou d'autorisation d'utilisation d'urgence dans les 2 semaines avant ou 2 semaines après l'un des produits expérimentaux de l'étude administratifs.
9. Réception d'un agent d'étude expérimental dans les 12 mois précédant le dépistage de l'étude
10. Traitement antérieur par immunoglobuline (IgG) Remarque : Les personnes ayant reçu des IgG comme traitement prophylactique (c'est-à-dire pour une exposition au VHB ou à la rage) > 12 mois avant le dépistage ne seront pas exclues.
11. Réception antérieure d'anticorps monoclonaux humanisés ou humains, qu'ils soient homologués ou expérimentaux
12. Participation antérieure à une étude de vaccin candidat contre le VIH ou à une immunoprophylaxie pour l'infection par le VIH-1 avec réception confirmée du produit actif ou avec réception inconnue du produit actif par rapport à un placebo (c.-à-d. reste aveugle à ce qui a été réellement reçu).
13. Antécédents d'utilisation de tout médicament immunomodulateur dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude, y compris les corticostéroïdes systémiques (> 14 jours), les immunosuppresseurs, les médicaments anticancéreux, les interleukines, les interférons systémiques, la chimiothérapie systémique ou d'autres médicaments qui, selon l'investigateur du site, pourraient avoir un immunomodulateur Remarque : Les corticostéroïdes topiques ou inhalés ne sont pas interdits.
14. Allergie connue ou antécédents d'anaphylaxie ou autres réactions indésirables graves aux vaccins, aux produits vaccinaux, à la néomycine, à la streptomycine, à la gentamicine ou aux ovoproduits
15. Antécédents de réaction allergique sévère avec urticaire généralisée, œdème de Quincke ou anaphylaxie dans les 2 ans précédant l'inscription
16. Antécédent d'urticaire chronique nécessitant un traitement quotidien ou antécédent d'eczéma chronique ou récurrent et/ou de dermatite atopique
17. Antécédents de splénectomie
18. Anomalie de l'électrocardiogramme dans les 90 jours précédant ou lors du dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré, un allongement du complexe QRS sur 120 ms (quel que soit le sexe) ou une arythmie cliniquement importante qui interférerait avec l'évaluation de la myocardite/péricardite ou de l'intervalle QTc.
19. Intervalle QTc> 440 ms dans les 90 jours précédant ou lors du dépistage
20. Antécédents familiaux connus de syndrome du QT long chez un parent au premier degré (c'est-à-dire un parent, un enfant ou un frère ou une sœur).
21. Enceinte, allaitante ou prévoyant de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude
22. Maladie psychiatrique majeure et / ou consommation de substances au cours des 12 derniers mois qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation

Critères d'inclusion de l'étape 2 (ATI)

Les participants inscrits à l'étude peuvent passer à l'étape 2 s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Recevez au moins 3 doses de N-803 et toutes les doses de VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV avec A244d11 gp120/ALFQ et MVA-BN HIV avec A244d11 gp120/ALFQ à l'étape 1.
2. ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL à la visite de la semaine 47

3. Numération des lymphocytes T CD4 ≥ 450 cellules/mm3 à la visite de la semaine 47

   un. REMARQUE : Le nombre de lymphocytes T CD4 peut être répété une fois, à condition que la répétition soit effectuée dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étape 2.

4. Aucun événement de catégorie C du CDC après l'entrée dans l'étude
5. Négatif documenté de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV) (HBsAg) lors de la visite de la semaine 47
6. Accompagnement négatif documenté contre le virus de l'hépatite C (VHC) (anti-VHC) à la visite de la semaine 47
7. Pour les personnes en âge de procréer, test de grossesse négatif à la visite de la semaine 50
8. Les personnes en âge de procréer doivent accepter de ne pas tomber enceintes et d'utiliser deux méthodes de contraception si elles se livrent à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse. Une méthode contraceptive doit provenir de la liste des méthodes hautement efficaces énumérées à la section 7.5.3. La deuxième méthode de contraception doit être parmi les méthodes de barrière également énumérées à la section 7.5.3.
9. Volonté de s'abstenir de rapports sexuels, ou d'utiliser un préservatif, ou partenaire(s) utilisant une prophylaxie pré-exposition de manière constante pendant l'ATI et jusqu'à ce que l'ARN plasmatique du VIH-1 soit inférieur à la limite de détection après le redémarrage du TAR avec tous les partenaires qui ne sont pas infectés par le VIH ou statut sérologique inconnu.
10. Volonté de participer à ATI jusqu'à 36 semaines.
11. Volonté de reprendre le TAR selon les directives de l'étude.

Étape 2 (AI) Critères d'exclusion

Les participants inscrits qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus du passage à l'étape 2 :

1. Échec virologique (deux ARN VIH-1 consécutifs> 1000 copies / ml) après l'entrée à l'étude
2. Maladie intercurrente, nouveau diagnostic médical, anomalie de laboratoire, signe ou symptôme qui, de l'avis de l'investigateur du site, exposerait le participant à un risque plus élevé de morbidité pendant l'ATI.
3. Réception de tout inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) dans les 60 jours précédant l'entrée à l'étape 2.
4. Réception d'un TAR à action prolongée tel que le cabotégravir à action prolongée (CAB LA) ou la rilpivirine à action prolongée (RPV LA) à tout moment après l'entrée à l'étape 1.
5. Échec du participant à assister à trois visites d'étude consécutives de l'étape 1.
6. Grossesse ou allaitement.
7. Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur du site, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.