A semlegesítő antitestek és a vakcinázás biztonsága és hatékonysága a HIV remisszió indukálására (RV582)

1. lépés Bevételi kritériumok

A résztvevők csak akkor vehetnek részt a protokoll 1. lépésében, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

1. Thai nemzeti
2. Életkor ≥18 és ≤50 év
3. Tud írni és olvasni thai vagy angolul
4. Képes és hajlandó írásos, tájékozott beleegyezést adni
5. Az RV254 vizsgálat résztvevője
6. Megerősített HIV-1 fertőzés (nukleinsav-teszt [NAT] és/vagy HIV-szerológia pozitív megerősítő kvantitatív HIV-vírusterheléssel) és megkezdett ART az akut fertőzés során (Fiebig I-V. stádium)
7. Megszakítás nélküli ART-kezelés (az ART megszakítása ≥7 egymást követő napig vagy hosszabb ideig) az ART megkezdése óta, ≥ 48 hétig.

8. Jelenleg integráz-inhibitor-alapú ART-sémát alkalmaznak (kivéve a hosszú hatású injekciós sémákat), és a közelmúltban (≤8 héttel a szűrés előtt) nem változtak az ART-sémán.

   a. Legalább egy dokumentált plazma HIV RNS-nek <50 cps/mL-nek kell lennie a szűrés előtti utolsó ART változtatás után

9. Orvosilag stabilnak kell lennie, amelyet a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat, az életjelek és a szűréskor elvégzett klinikai laboratóriumi vizsgálatok igazolnak, és a vizsgáló belátása szerint.

   a. Ha a szűrőlaboratóriumi testület eredményei (kivéve azokat, amelyek kifejezetten a beválasztási kritériumban szerepelnek) kívül esnek a normál referencia tartományokon, a résztvevő csak akkor vehet részt a felvételen, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a rendellenességek vagy a normálistól való eltérések klinikailag nem jelentősek vagy megfelelőek, és a szponzor képviselőjével folytatott megbeszélést követően a vizsgált lakosság számára ésszerű.

10. A következő laboratóriumi értékek a szűréskor:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ˃1000/mm3
    2. Hemoglobin > 11,5 g/dl
    3. Thrombocytaszám ˃150 000/mm3
    4. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥60 ml/perc/1,73 m2 a thai faji faktorral újra kifejezett MDRD egyenlet vagy a CKD-EPI Cystatin C egyenlet felhasználásával.
    5. Aszpartát aminotranszferáz (AST) (SGOT), alanin aminotranszferáz (ALT) (SGPT) és alkalikus foszfatáz (AP) ≤1 x ULN
    6. Összes bilirubin ≤1 x ULN
    7. Troponin <1 x ULN

11. HIV RNS <50 kópia/ml ≥48 hétig a szűréskor.

    1. Nincs virológiai kudarc a kórelőzményében. Virológiai kudarcnak minősül, ha két egymást követő HIV-1 RNS > 1000 kópia/ml bármikor, miután elérte a HIV-1 RNS 50 kópia/ml alatti értékét.
    2. Egyszeri vírusterhelés mérése ≥50, de <1000 kópia/ml, a HIV-1 RNS <50 kópia/mL elérésétől a szűréstől számított > 48 hétig bármikor megengedett, feltéve, hogy ezt az 50 kópia/ml-nél kisebb vírusterhelés zárja. .
    3. A szűrést követő 48 héten belül egyszeri vírusterhelés mérése megengedett ≥50, de <200 kópia/ml, feltéve, hogy a szűrés előtt mindegyiket 50 kópia/ml-nél kisebb vírusterhelés zárja le.
12. CD4 T-sejtszám ≥450 sejt/mm3 a szűréskor.
13. Érzékenységi teszt, amely bemutatja a VRC07-523LS és PGDM1400LS rezisztens vírusok kimutatásának hiányát
14. Fogamzóképes korúaknak negatív terhességi teszt a szűrővizsgálaton.
15. A fogamzóképes korú személyeknek vállalniuk kell, hogy nem esnek teherbe, és két fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, ha olyan szexuális tevékenységet folytatnak, amely terhességhez vezethet. Az egyik fogamzásgátló módszernek szerepelnie kell a protokoll 7.5.3. szakaszában felsorolt, rendkívül hatékony módszerek listáján. A második fogamzásgátlási módszernek a 7.5.3 pontban szintén felsorolt ​​barrier módszerek közül kell lennie. A szűréstől a vizsgálat végéig fogamzásgátlást kell alkalmazni.
16. Azoknak a résztvevőknek, akik olyan szexuális tevékenységet folytatnak, amely partnerük terhességéhez vezethet, és reproduktív potenciállal rendelkező személyek kötelesek óvszert használni, hogy elkerüljék a fogamzóképes házastárs vagy partner teherbeesését, és elkerüljék a HIV fertőzött partnerre való átadását. A szűréstől a vizsgálat végéig óvszert kell használni.
17. Hajlandóság tartózkodni a szexuális közösüléstől, óvszert használni, vagy partner(ek) következetesen az expozíció előtti profilaxist alkalmazva az ATI alatt, és amíg a plazma HIV-1 RNS nem éri el a kimutathatósági határt az ART újraindítása után minden HIV-fertőzött partnerrel vagy szerostatusa ismeretlen.
18. Sikerült a megértés próbája (8.4. szakasz)
19. Hajlandó az ART megszakítására és újraindítására a tanulmányi ütemterv szerint
20. Hajlandó részt venni és betartani a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmakat és korlátozásokat a tanulmányutak és a nyomon követés idejére.

1. lépés Kizárási kritériumok

Azok a résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Súly <50 kg vagy > 115 kg
2. A víruskontrollhoz kapcsolódó HLA allél jelenléte, beleértve a HLA B*57:01 vagy HLA B*58:01 (az RV254 archivált adatai alapján)
3. Bárki, akinek ellenjavallt az intramuszkuláris injekció, az intravénás vezetékek elhelyezése és a vérvétel
4. A beutazást megelőző 90 napon belül szisztémás kezelést és/vagy kórházi kezelést igénylő akut vagy súlyos betegség.

5. Minden olyan klinikailag jelentős akut vagy krónikus betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a részvételt, ideértve a szív- és érrendszeri, tüdő-, máj-, vese-, gasztrointesztinális, húgyúti, hematológiai, véralvadási, immunológiai rendellenességeket, amelyek a vizsgálatot végző véleménye szerint kizárják a részvételt. például görcsrohamok, szív- és érrendszeri betegségek, vérzési/alvadási zavarok, autoimmun betegségek, rosszindulatú daganatok, rosszul kontrollált asztma, aktív tuberkulózis vagy egyéb szisztémás fertőzések, stb.)

   1. Azok a résztvevők, akik akut betegségben szenvednek (ez nem foglalja magában az olyan enyhe betegségeket, mint a hasmenés vagy az enyhe felső légúti fertőzés), beleértve a kezeletlen szifilisz, gonorrhoea vagy chlamydia fertőzést, vagy 38,0 °C-os ≥38,0 C-os testhőmérsékletet az IP első adagját megelőző 24 órán belül, nem lépnek be a kiindulási állapotba. A résztvevőt kezelésre utalják, és a résztvevő jogosult ismételt szűrésre és potenciális vizsgálatra a kezelés sikeres befejezése után

   2. Nagy műtét (a vizsgáló megítélése szerint) a szűrést megelőző 12 héten belül, vagy nagy műtétet tervez a vizsgálatban való részvétel ideje alatt

      • olyan sebészeti beavatkozások is részt vehetnek, amelyeket helyi vagy loko-regionális érzéstelenítésben kell végrehajtani, és amelyeket a vizsgáló nem ítél jelentősnek.

   3. HIV-fertőzéssel összefüggő rosszindulatú daganatok (beleértve a Kaposi-szarkómát is) jelenlegi vagy anamnézisében, valamint bármilyen típusú limfóma vagy vírussal összefüggő rák

   4. A szűrést megelőző 36 hónapban szisztémás kemoterápiát vagy műtétet igénylő, nem HIV-vel összefüggő rosszindulatú daganat jelenléte vagy kórtörténete

      • A lokalizált bőrrákok (laphámrák, bazálissejtes karcinóma) vagy in situ méhnyakrák kisebb műtéti eltávolítása nem kizáró ok.

   5. Az American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) 2013-as irányelvei által meghatározott klinikai atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegség jelenlegi vagy kórtörténete, beleértve a következők bármelyikének korábbi diagnózisát: akut miokardiális infarktus, akut koronária szindrómák, stabil vagy instabil angina, koszorúér vagy egyéb artériás revascularisatio, stroke, tranziens ischaemiás roham (TIA), perifériás artériás betegség, amely feltételezhetően atheroscleroticus eredetű
   6. Jelenlegi vagy anamnézisben szereplő szívizomgyulladás, szívburokgyulladás, kardiomiopátia, pangásos szívelégtelenség maradandó következményekkel, klinikailag jelentős aritmia (beleértve minden olyan szívritmuszavart, amely gyógyszeres kezelést, kezelést vagy klinikai követést igényel)
   7. Előrehaladott májbetegség (nem alkoholos zsírmájbetegség, steatohepatitis vagy alkoholos májbetegség) jelenleg vagy a kórelőzményében, ismert vagy gyanított cirrhosis vagy fibrózis pontszám ≥F2.
   8. Jelenleg vagy a kórtörténetben előforduló TTS vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia és thrombosis szindróma.
   9. Jelenlegi vagy anamnézisben lévő akut polyneuropathia pl. Guillain-Barré szindróma
   10. A CDC C kategóriás eseményének jelenlegi vagy története
6. Aktív vagy krónikus hepatitis B vírusfertőzés (kimutatható HBsAg, HBV DNS vagy mindkettő)
7. Hepatitis C fertőzés (HCV antitest pozitív)
8. Engedélyezett vagy sürgősségi felhasználásra engedélyezett vakcina kézhezvétele a vizsgálati szűrést megelőző 4 héten belül, vagy élő attenuált vakcina 4 héten belüli, vagy bármely más engedélyezett vagy sürgősségi felhasználásra engedélyezett vakcina beadása a vizsgálati vizsgálati készítmény bármelyikét megelőző 2 héten belül vagy 2 héten belül közigazgatások.
9. Vizsgálati vizsgálati ügynök átvétele a vizsgálati szűrést megelőző 12 hónapon belül
10. Korábbi immunglobulin (IgG) kezelés Megjegyzés: Nem zárják ki azokat az egyéneket, akik profilaktikus terápiaként (azaz HBV vagy veszettség expozíció miatt) kaptak IgG-t > 12 hónappal a szűrés előtt.
11. Humanizált vagy humán monoklonális ellenanyag korábbi kézhezvétele, függetlenül attól, hogy engedélyezett vagy vizsgálati jellegű. Megjegyzés: Azok a személyek, akik a szűrés előtt több mint 12 hónappal a SARS-CoV-2/COVID-19 megelőzésére és/vagy kezelésére monoklonális antitestet kaptak, nem zárhatók ki.
12. Korábbi részvétel egy jelölt HIV-vakcina vizsgálatban vagy HIV-1 fertőzés immunprofilaxisában aktív készítmény megerősített átvétele mellett, vagy az aktív készítmény ismeretlen beérkezése a placebóval szemben (pl. vak marad attól, amit ténylegesen kapott).
13. Bármilyen immunmoduláló gyógyszer, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat (>14 nap), az immunszuppresszánsokat, a rákellenes gyógyszereket, az interleukineket, a szisztémás interferonokat, a szisztémás kemoterápiát vagy más olyan gyógyszereket, amelyekről a helyszíni kutató úgy gondolja, hogy immunmoduláló hatással bírnak a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül. hatás Megjegyzés: Helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása nem tilos.
14. Ismert allergia vagy anafilaxiás reakció a kórtörténetben, vagy egyéb súlyos mellékhatások vakcinákra, vakcinakészítményekre, neomicinre, sztreptomicinre, gentamicinre vagy tojástermékekre
15. Súlyos allergiás reakció anamnézisében generalizált csalánkiütéssel, angioödémával vagy anafilaxiával a felvételt megelőző 2 évben
16. Napi kezelést igénylő krónikus csalánkiütés, vagy krónikus vagy visszatérő ekcéma és/vagy atópiás dermatitis
17. Splenectomia története
18. EKG-rendellenesség a szűrést megelőző 90 napon belül vagy a szűréskor, beleértve, de nem kizárólagosan a második vagy harmadik fokú atrioventrikuláris (AV) blokkot, a QRS-komplexum 120 ms-on túli megnyúlását (nemtől és nemtől függetlenül), vagy klinikailag jelentős aritmiát, amely befolyásolná a myocarditis/pericarditis vagy a QTc-intervallum értékelése.
19. QTc intervallum >440 ms a szűrést megelőző 90 napon belül vagy a szűréskor
20. Hosszú QT-szindróma ismert családi anamnézisében egy elsőfokú rokonnál (azaz szülőnél, utódnál vagy testvérnél).
21. Terhes, szoptató vagy teherbe esést tervező, miközben részt vett ebben a vizsgálatban
22. súlyos pszichiátriai betegség és/vagy szerhasználat az elmúlt 12 hónapban, amely a vizsgálatot végző véleménye szerint kizárná a részvételt

2. lépés (ATI) felvételi kritériumok

A vizsgálatba bevont résztvevők folytathatják a 2. lépést, ha megfelelnek az alábbi felvételi kritériumoknak:

1. Az 1. lépésben legalább 3 adag N-803 és minden adag VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV A244d11 gp120/ALFQ-val és MVA-BN HIV A244d11 gp120/ALFQ-val.
2. Plazma HIV-1 RNS <50 kópia/ml a 47. heti látogatáskor

3. CD4 T-sejtszám ≥450 sejt/mm3 a 47. heti látogatáskor

   a. MEGJEGYZÉS: A CD4 T-sejtszám egyszer megismételhető, feltéve, hogy az ismétlést a 2. lépés előtti 4 héten belül megtörténik.

4. Nincs CDC C kategóriás esemény a vizsgálatba való belépés után
5. Dokumentált negatív hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (HBsAg) a 47. heti látogatáskor
6. Dokumentált negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest (anti-HCV) a 47. heti látogatáskor
7. Fogamzóképes korú személyeknek az 50. héten negatív terhességi teszt
8. A fogamzóképes korú személyeknek vállalniuk kell, hogy nem esnek teherbe, és két fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, ha olyan szexuális tevékenységet folytatnak, amely terhességhez vezethet. Az egyik fogamzásgátló módszernek szerepelnie kell a 7.5.3. pontban felsorolt, rendkívül hatékony módszerek listáján. A második fogamzásgátlási módszernek a 7.5.3. pontban szintén felsorolt ​​barrier módszerek közül kell lennie.
9. Hajlandóság tartózkodni a szexuális közösüléstől, óvszert használni, vagy partner(ek) következetesen az expozíció előtti profilaxist alkalmazva az ATI alatt, és amíg a plazma HIV-1 RNS nem éri el a kimutathatósági határt az ART újraindítása után minden HIV-fertőzött partnerrel vagy szerostatusa ismeretlen.
10. Hajlandóság az ATI-ben való részvételre akár 36 hétig.
11. Hajlandóság az ART újraindítására a tanulmányi irányelvek szerint.

2. lépés (ATI) Kizárási kritériumok

Azok a beiratkozott résztvevők, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem léphetnek át a 2. lépésre:

1. Virológiai kudarc (két egymást követő HIV-1 RNS >1000 kópia/ml) a vizsgálatba való belépés után
2. Interkurrens betegség, új orvosi diagnózis, laboratóriumi eltérés, jel vagy tünet, amely a helyszíni kutató véleménye szerint nagyobb megbetegedési kockázatnak tenné ki a résztvevőt az ATI során.
3. Bármely nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) kézhezvétele a 2. lépésbe lépés előtt 60 napon belül.
4. Hosszú hatású ART, például hosszú hatású kabotegravir (CAB LA) vagy hosszú hatású rilpivirin (RPV LA) átvétele az 1. lépés belépés után bármikor.
5. A résztvevő elmulasztása három egymást követő 1. lépés tanulmányútján.
6. Terhesség vagy szoptatás.
7. Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztás vagy függőség, amely a helyszíni kutató véleménye szerint akadályozná a vizsgálati követelmények betartását.