Bezpieczeństwo i skuteczność przeciwciał neutralizujących i szczepień w indukcji remisji wirusa HIV (RV582)

Krok 1 Kryteria włączenia

Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do protokołu Krok 1 tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Tajski Narodowy
2. Wiek ≥18 i ≤50 lat
3. Potrafi czytać i pisać po tajsku lub angielsku
4. Zdolność i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody
5. Uczestnik badania RV254
6. Potwierdzone zakażenie HIV-1 (badanie kwasu nukleinowego [NAT] i/lub serologia HIV z potwierdzeniem ilościowego miana wirusa HIV) i rozpoczęto ART podczas ostrej infekcji (stadium Fiebiga I-V)
7. Nieprzerwane leczenie ART (bez przerw w ART przez ≥7 kolejnych dni lub dłużej) od rozpoczęcia ART przez ≥ 48 tygodni.

8. Obecnie w schemacie ART opartym na inhibitorach integrazy (z wyłączeniem długo działających schematów we wstrzyknięciach) i bez ostatnich (≤8 tygodni przed badaniem przesiewowym) zmian w schemacie ART.

   A. Musi być co najmniej jeden udokumentowany HIV RNA w osoczu <50 cps/ml po ostatniej zmianie ART przed badaniem przesiewowym

9. Musi być stabilny medycznie, potwierdzony wywiadem lekarskim, badaniem fizykalnym, parametrami życiowymi i klinicznymi testami laboratoryjnymi wykonanymi podczas badania przesiewowego oraz według uznania Badacza.

   A. Jeśli wyniki przesiewowego panelu laboratoryjnego (z wyjątkiem tych wymienionych konkretnie w kryterium włączenia) wykraczają poza normalne zakresy referencyjne, uczestnik może zostać włączony tylko wtedy, gdy Badacz uzna nieprawidłowości lub odchylenia od normy za nieistotne klinicznie lub za właściwe i rozsądne dla badanej populacji po omówieniu z Przedstawicielem Sponsora.

10. Następujące wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ˃1000/mm3
    2. Hemoglobina >11,5 g/dl
    3. Liczba płytek krwi ˃150 000/mm3
    4. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 przy użyciu ponownie wyrażonego równania MDRD z tajskimi czynnikami rasowymi lub równania CKD-EPI Cystatyny C.
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) i fosfataza alkaliczna (AP) ≤1 x GGN
    6. Bilirubina całkowita ≤1 x GGN
    7. Troponina <1 x GGN

11. HIV RNA <50 kopii/ml przez ≥48 tygodni podczas badania przesiewowego.

    1. Brak historii niepowodzenia wirusologicznego. Niepowodzenie wirusologiczne definiuje się jako posiadanie dwóch kolejnych RNA HIV-1 >1000 kopii/ml w dowolnym momencie po osiągnięciu RNA HIV-1 <50 kopii/ml.
    2. Pojedynczy pomiar miana wirusa ≥50, ale <1000 kopii/ml, w dowolnym momencie od osiągnięcia miana wirusa HIV-1 <50 kopii/ml do >48 tygodni od badania przesiewowego, jest dozwolony pod warunkiem, że mieści się w nawiasie miana wirusa <50 kopii/ml .
    3. Pojedynczy pomiar miana wirusa ≥50, ale <200 kopii/ml w ciągu 48 tygodni od badania przesiewowego jest dozwolony pod warunkiem, że każdy z nich jest ujęty w nawias miana wirusa <50 kopii/ml przed badaniem przesiewowym.
12. Liczba limfocytów T CD4 ≥450 komórek/mm3 podczas badania przesiewowego.
13. Test czułości wykazujący brak wykrycia wirusów opornych na VRC07-523LS i PGDM1400LS
14. W przypadku osób w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego podczas wizyty przesiewowej.
15. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na niezajście w ciążę i stosowanie dwóch metod antykoncepcji, jeśli podejmują aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży. Jedna metoda antykoncepcji musi należeć do listy metod wysoce skutecznych wymienionych w punkcie 7.5.3 protokołu. Druga metoda antykoncepcji musi należeć do metod mechanicznych wymienionych również w punkcie 7.5.3. Antykoncepcja musi być stosowana od czasu badania przesiewowego do zakończenia badania.
16. Uczestnicy podejmujący aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży u partnera i którzy są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy w celu uniknięcia ciąży u współmałżonka lub partnera w wieku rozrodczym oraz w celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niezakażonego partnera. Od momentu badania przesiewowego do zakończenia badania należy używać prezerwatywy.
17. Chęć powstrzymania się od współżycia seksualnego lub używania prezerwatywy lub partnera (partnerów) stosującego profilaktykę przedekspozycyjną konsekwentnie podczas ATI i do momentu, gdy miano HIV-1 RNA w osoczu spadnie poniżej granicy wykrywalności po wznowieniu ART ze wszystkimi partnerami niezakażonymi wirusem HIV lub status serologiczny nieznany.
18. Zdał egzamin ze zrozumienia (sekcja 8.4)
19. Chęć przerwania i wznowienia ART zgodnie z harmonogramem studiów
20. Chęć uczestnictwa i przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole na czas trwania wizyt studyjnych i kontrolnych.

Krok 1 Kryteria wykluczenia

Z badania zostaną wykluczeni uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Waga <50 kg lub > 115 kg
2. Obecność allelu HLA związanego z kontrolą wirusową, w tym HLA B*57:01 lub HLA B*58:01 (na podstawie danych archiwalnych z RV254)
3. Każdy, kto ma przeciwwskazania do iniekcji domięśniowych, zakładania linii dożylnych i pobierania krwi
4. Ostra lub ciężka choroba wymagająca leczenia systemowego i/lub hospitalizacji w ciągu 90 dni przed wjazdem.

5. Każdy istotny klinicznie ostry lub przewlekły stan chorobowy, który w opinii badacza wykluczałby udział, w tym zaburzenia sercowo-naczyniowe, płucne, wątrobowe, nerkowe, żołądkowo-jelitowe, moczowo-płciowe, hematologiczne, krzepnięcia, immunologiczne, które w opinii badacza wykluczałyby udział ( napady drgawkowe w wywiadzie, choroby sercowo-naczyniowe, zaburzenia krzepnięcia/krwawienia, choroby autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe, źle kontrolowana astma, aktywna gruźlica lub inne infekcje ogólnoustrojowe itp.)

   1. Uczestnicy z ostrą chorobą (nie obejmuje to łagodnych chorób, takich jak biegunka lub łagodna infekcja górnych dróg oddechowych), w tym nieleczoną kiłą, rzeżączką lub zakażeniem chlamydią lub temperaturą ≥38,0ºC w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki IP, nie wejdą na linię podstawową. Uczestnik zostanie skierowany na leczenie i kwalifikuje się do powtórnego badania przesiewowego i potencjalnego udziału w badaniu po pomyślnym zakończeniu leczenia

   2. Poważna operacja (według oceny badacza) w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana poważna operacja w czasie udziału w badaniu

      • mogą brać udział zabiegi chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym lub miejscowo-regionalnym, które nie zostały uznane przez Badacza za poważne.

   3. Obecna lub przebyta choroba nowotworowa związana z HIV (w tym mięsak Kaposiego) i jakikolwiek rodzaj chłoniaka lub nowotwory związane z wirusami

   4. Obecna lub przebyta choroba nowotworowa niezwiązana z HIV wymagająca ogólnoustrojowej chemioterapii lub zabiegu chirurgicznego w ciągu 36 miesięcy przed badaniem przesiewowym

      • Drobne chirurgiczne usunięcie zlokalizowanych raków skóry (rak kolczystokomórkowy, rak podstawnokomórkowy) lub raka in situ szyjki macicy nie wyklucza

   5. Obecna lub przebyta kliniczna miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego, zgodnie z wytycznymi American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) z 2013 r., w tym wcześniejsza diagnoza któregokolwiek z poniższych: ostry zawał mięśnia sercowego, ostre zespoły wieńcowe, stabilna lub niestabilna dławica piersiowa, rewaskularyzacja wieńcowa lub inna tętnica, udar, przemijający atak niedokrwienny (TIA), choroba tętnic obwodowych przypuszczalnie pochodzenia miażdżycowego
   6. Aktualne lub przebyte zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca z trwałymi następstwami, klinicznie istotna arytmia (w tym każda arytmia wymagająca leczenia, leczenia lub obserwacji klinicznej)
   7. Obecna lub przebyta zaawansowana choroba wątroby (niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub alkoholowa choroba wątroby) z rozpoznaną lub podejrzewaną marskością lub zwłóknieniem w skali ≥F2.
   8. Obecna lub przebyta TTS lub zespół trombocytopenii i zakrzepicy indukowanej heparyną.
   9. Aktualna lub przebyta ostra polineuropatia, np. Zespół Guillaina-Barrégo
   10. Bieżące lub historyczne zdarzenie kategorii C CDC
6. Aktywne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (wykrywalny HBsAg, HBV DNA lub oba)
7. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (pozytywne przeciwciała HCV)
8. Otrzymanie licencjonowanej szczepionki lub zatwierdzonej szczepionki do użytku awaryjnego w ciągu 4 tygodni przed badaniami przesiewowymi lub plany otrzymania żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni lub jakiejkolwiek innej licencjonowanej szczepionki lub szczepionki zatwierdzonej do użytku awaryjnego w ciągu 2 tygodni przed lub 2 tygodnie po jakimkolwiek badanym produkcie badawczym administracje.
9. Otrzymanie eksperymentalnego agenta badawczego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
10. Wcześniejsze leczenie immunoglobulinami (IgG) Uwaga: Osoby, które otrzymały IgG w ramach terapii profilaktycznej (tj. z powodu narażenia na HBV lub wściekliznę) > 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, nie zostaną wykluczone.
11. Wcześniejsze otrzymanie humanizowanego lub ludzkiego przeciwciała monoklonalnego, licencjonowanego lub badawczego Uwaga: Osoby, które otrzymały przeciwciało monoklonalne w celu zapobiegania i/lub leczenia SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, nie zostaną wykluczone.
12. Wcześniejszy udział w kandydującym badaniu dotyczącym szczepionki przeciwko HIV lub profilaktyki immunologicznej zakażenia HIV-1 z potwierdzonym przyjmowaniem aktywnego produktu lub nieznanym otrzymywaniem aktywnego produktu w porównaniu z placebo (tj. pozostaje ślepy na to, co faktycznie otrzymał).
13. Historia stosowania jakichkolwiek leków immunomodulujących w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów (>14 dni), leków immunosupresyjnych, leków przeciwnowotworowych, interleukin, ogólnoustrojowych interferonów, ogólnoustrojowej chemioterapii lub innych leków, które zdaniem badacza mogą mieć modulujący układ odpornościowy efekt Uwaga: Miejscowe lub wziewne kortykosteroidy nie są zabronione.
14. Znana alergia lub anafilaksja w wywiadzie lub inne poważne reakcje niepożądane na szczepionki, produkty szczepionkowe, neomycynę, streptomycynę, gentamycynę lub produkty jajeczne
15. Historia ciężkiej reakcji alergicznej z uogólnioną pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksją w ciągu 2 lat przed włączeniem
16. Przewlekła pokrzywka wymagająca codziennego leczenia lub przewlekła lub nawracająca egzema i/lub atopowe zapalenie skóry w wywiadzie
17. Historia splenektomii
18. Nieprawidłowości w zapisie EKG w ciągu 90 dni przed lub w trakcie badania przesiewowego, w tym między innymi blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego lub trzeciego stopnia, wydłużenie zespołu QRS powyżej 120 ms (niezależnie od płci lub płci) lub klinicznie istotna arytmia, która mogłaby zakłócać ocena zapalenia mięśnia sercowego/zapalenia osierdzia lub odstępu QTc.
19. Odstęp QTc >440 ms w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie
20. Znany wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego odstępu QT u krewnego pierwszego stopnia (tj. rodzica, potomstwa lub rodzeństwa).
21. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w czasie włączenia do tego badania
22. Poważna choroba psychiczna i/lub używanie substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które w opinii badacza wykluczałyby udział

Krok 2 (ATI) Kryteria włączenia

Uczestnicy zapisani do badania mogą przejść do kroku 2, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Odbierz co najmniej 3 dawki N-803 i wszystkie dawki VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV z A244d11 gp120/ALFQ i MVA-BN HIV z A244d11 gp120/ALFQ w kroku 1.
2. HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml podczas wizyty w 47. tygodniu

3. Liczba limfocytów T CD4 ≥450 komórek/mm3 podczas wizyty w 47. tygodniu

   A. UWAGA: Liczbę limfocytów T CD4 można powtórzyć raz, pod warunkiem, że powtórzenie zostanie wykonane w ciągu 4 tygodni przed wejściem do Kroku 2.

4. Brak zdarzenia kategorii C CDC po wejściu do badania
5. Udokumentowany ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) podczas wizyty w 47. tygodniu
6. Udokumentowany ujemny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (anty-HCV) podczas wizyty w 47. tygodniu
7. W przypadku osób w wieku rozrodczym negatywny test ciążowy podczas wizyty w 50. tygodniu
8. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na niezajście w ciążę i stosowanie dwóch metod antykoncepcji, jeśli podejmują aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży. Jedna metoda antykoncepcji musi należeć do listy wysoce skutecznych metod wymienionych w punkcie 7.5.3. Druga metoda antykoncepcji musi należeć do metod mechanicznych wymienionych również w punkcie 7.5.3.
9. Chęć powstrzymania się od współżycia seksualnego lub używania prezerwatywy lub partnera (partnerów) stosującego profilaktykę przedekspozycyjną konsekwentnie podczas ATI i do momentu, gdy miano HIV-1 RNA w osoczu spadnie poniżej granicy wykrywalności po wznowieniu ART ze wszystkimi partnerami niezakażonymi wirusem HIV lub status serologiczny nieznany.
10. Chęć uczestnictwa w ATI przez okres do 36 tygodni.
11. Chęć wznowienia ART zgodnie z wytycznymi badania.

Krok 2 (ATI) Kryteria wykluczenia

Zarejestrowani uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z przejścia do etapu 2:

1. Niepowodzenie wirusologiczne (dwa kolejne RNA HIV-1 >1000 kopii/ml) po włączeniu do badania
2. Współistniejąca choroba, nowa diagnoza medyczna, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, oznaka lub objaw, które w opinii badacza ośrodka mogą narazić uczestnika na większe ryzyko zachorowalności podczas ATI.
3. Otrzymanie dowolnego nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) w ciągu 60 dni przed wejściem do etapu 2.
4. Otrzymanie długo działającego ART, takiego jak długo działający kabotegrawir (CAB LA) lub długo działająca rylpiwiryna (RPV LA) w dowolnym momencie po wejściu w Krok 1.
5. Nieobecność uczestnika na trzech kolejnych wizytach studyjnych Kroku 1.
6. Ciąża lub karmienie piersią.
7. Aktywne używanie lub uzależnienie od narkotyków lub alkoholu, które w opinii badacza ośrodka mogłoby kolidować z przestrzeganiem wymagań badania.