Sicherheit und Wirksamkeit neutralisierender Antikörper und Impfung zur Induktion einer HIV-Remission (RV582)

Schritt 1 Einschlusskriterien

Die Teilnehmer können nur dann in das Protokoll Schritt 1 aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. thailändischer Staatsangehöriger
2. Alter ≥18 und ≤50 Jahre
3. Kann Thai oder Englisch lesen und schreiben
4. In der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
5. Teilnehmer der RV254-Studie
6. Bestätigte HIV-1-Infektion (Nukleinsäuretest [NAT] und/oder HIV-Serologie positiv mit bestätigender quantitativer HIV-Viruslast) und begonnene ART während akuter Infektion (Fiebig-Stadium I-V)
7. Ununterbrochene Behandlung mit ART (keine Unterbrechung der ART für ≥ 7 aufeinanderfolgende Tage oder länger) seit Beginn der ART für ≥ 48 Wochen.

8. Derzeit auf Integrase-Inhibitor-basiertem ART-Regime (mit Ausnahme von lang wirkenden injizierbaren Regimen) und keine kürzlichen (≤ 8 Wochen vor dem Screening) Änderungen am ART-Regime.

   A. Es muss mindestens eine dokumentierte Plasma-HIV-RNA < 50 cps/ml nach dem letzten ART-Wechsel vor dem Screening vorliegen

9. Muss medizinisch stabil sein, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalzeichen und klinische Labortests bestätigt, die beim Screening durchgeführt werden, und nach Ermessen des Ermittlers.

   A. Wenn die Ergebnisse des Screening-Laborpanels (mit Ausnahme derjenigen, die speziell im Einschlusskriterium aufgeführt sind) außerhalb der normalen Referenzbereiche liegen, darf der Teilnehmer nur dann aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt die Anomalien oder Abweichungen vom Normalwert als nicht klinisch signifikant oder als angemessen beurteilt und angemessen für die untersuchte Population nach Rücksprache mit dem Vertreter des Sponsors.

10. Folgende Laborwerte beim Screening:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ˃1.000/mm3
    2. Hämoglobin >11,5 g/dl
    3. Thrombozytenzahl ˃150.000/mm3
    4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der neu ausgedrückten MDRD-Gleichung mit dem thailändischen Rassenfaktor oder der CKD-EPI-Cystatin-C-Gleichung.
    5. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) und alkalische Phosphatase (AP) ≤1 x ULN
    6. Gesamtbilirubin ≤1 x ULN
    7. Troponin < 1 x ULN

11. HIV-RNA < 50 Kopien/ml für ≥ 48 Wochen beim Screening.

    1. Kein virologisches Versagen in der Vorgeschichte. Virologisches Versagen ist definiert als zwei aufeinanderfolgende HIV-1-RNA > 1000 Kopien/ml zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Erreichen einer HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml.
    2. Eine einzelne Messung der Viruslast von ≥ 50, aber < 1000 Kopien/ml, zu jedem Zeitpunkt ab Erreichen einer HIV-1-RNA von < 50 Kopien/ml bis > 48 Wochen nach dem Screening, ist zulässig, vorausgesetzt, sie wird von einer Viruslast von < 50 Kopien/ml eingeklammert .
    3. Eine einzelne Messung der Viruslast von ≥ 50, aber < 200 Kopien/ml innerhalb von 48 Wochen nach dem Screening ist zulässig, vorausgesetzt, dass jede von Viruslasten < 50 Kopien/ml vor dem Screening eingeklammert wird.
12. CD4-T-Zellzahl ≥450 Zellen/mm3 beim Screening.
13. Empfindlichkeitstest, der den fehlenden Nachweis resistenter Viren gegen VRC07-523LS und PGDM1400LS zeigt
14. Bei Personen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch.
15. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht schwanger zu werden und zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft führen könnten. Eine Verhütungsmethode muss aus der Liste hochwirksamer Methoden in Abschnitt 7.5.3 des Protokolls stammen. Die zweite Verhütungsmethode muss eine der Barrieremethoden sein, die ebenfalls in Abschnitt 7.5.3 aufgeführt sind. Die Empfängnisverhütung muss vom Zeitpunkt des Screenings bis zum Ende der Studie angewendet werden.
16. Teilnehmerinnen, die an sexuellen Aktivitäten teilnehmen, die zu einer Schwangerschaft bei der Partnerin führen könnten, und die gebärfähig sind, müssen sich bereit erklären, ein Kondom zu verwenden, um eine Schwangerschaft bei einem Ehepartner oder Partner im gebärfähigen Alter zu vermeiden und eine Übertragung von HIV auf einen nicht infizierten Partner zu vermeiden. Ab dem Zeitpunkt des Screenings bis zum Ende der Studie muss ein Kondom verwendet werden.
17. Bereitschaft, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ein Kondom zu verwenden, oder Partner/Partner, die während der ATI und bis die Plasma-HIV-1-RNA nach dem ART-Neustart bei allen Partnern, die nicht HIV-infiziert sind, konsequent eine Präexpositionsprophylaxe anwenden Serostatus unbekannt.
18. Besteht den Verständnistest (Abschnitt 8.4)
19. Bereit, ART gemäß dem Studienplan zu unterbrechen und neu zu starten
20. Bereitschaft zur Teilnahme und Einhaltung der in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen für die Dauer der Studienbesuche und Nachsorge.

Schritt 1 Ausschlusskriterien

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Gewicht < 50 kg oder > 115 kg
2. Anwesenheit von HLA-Allel assoziiert mit Viruskontrolle, einschließlich HLA B*57:01 oder HLA B*58:01 (basierend auf archivierten Daten von RV254)
3. Personen mit Kontraindikationen für intramuskuläre Injektionen, die Platzierung von intravenösen Zugängen und Blutentnahmen
4. Akute oder schwere Erkrankung, die innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.

5. Jeder klinisch signifikante akute oder chronische medizinische Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme ausschließen würde, einschließlich kardiovaskulärer, pulmonaler, hepatischer, renaler, gastrointestinaler, urogenitaler, hämatologischer, Gerinnungs-, immunologischer Erkrankungen, der nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme ausschließen würde ( z. B. Vorgeschichte von Anfallsleiden, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutungs-/Gerinnungsstörungen, Autoimmunerkrankungen, Malignität, schlecht kontrolliertem Asthma, aktiver Tuberkulose oder anderen systemischen Infektionen usw.)

   1. Teilnehmer mit akuten Erkrankungen (dazu gehören keine leichten Erkrankungen wie Durchfall oder leichte Infektionen der oberen Atemwege) einschließlich unbehandelter Syphilis, Gonorrhö oder Chlamydieninfektion oder einer Temperatur von ≥ 38,0 ° C innerhalb von 24 Stunden vor der ersten IP-Dosis werden nicht in die Grundlinie aufgenommen. Der Teilnehmer wird zur Behandlung überwiesen, und der Teilnehmer ist für ein erneutes Screening und einen möglichen Studieneintritt berechtigt, sobald die Behandlung erfolgreich abgeschlossen wurde

   2. Größere Operation (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder geplante größere Operation während der Studienteilnahme

      • chirurgische Eingriffe, die unter örtlicher oder lokoregionaler Anästhesie durchgeführt werden und vom Prüfarzt nicht als schwerwiegend eingestuft werden, dürfen teilnehmen.

   3. Aktuelle oder Vorgeschichte einer HIV-assoziierten Malignität (einschließlich Kaposi-Sarkom) und jeder Art von Lymphom oder virusassoziierten Krebsarten

   4. Aktuelle oder Vorgeschichte einer nicht HIV-assoziierten Malignität, die in den 36 Monaten vor dem Screening eine systemische Chemotherapie oder Operation erfordert

      • Eine geringfügige chirurgische Entfernung von lokalisiertem Hautkrebs (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom) oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses ist kein Ausschlusskriterium

   5. Aktuelle oder Vorgeschichte einer klinischen atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie in den Richtlinien des American College of Cardiology (ACC)/der American Heart Association (AHA) von 2013 definiert, einschließlich einer früheren Diagnose einer der folgenden: akuter Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, stabil oder instabil Angina pectoris, koronare oder andere arterielle Revaskularisation, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA), periphere arterielle Verschlusskrankheit, die vermutlich atherosklerotischen Ursprungs ist
   6. Aktuelle oder Vorgeschichte von Myokarditis, Perikarditis, Kardiomyopathie, dekompensierter Herzinsuffizienz mit dauerhaften Folgen, klinisch signifikante Arrhythmie (einschließlich jeglicher Arrhythmie, die eine Medikation, Behandlung oder klinische Nachsorge erfordert)
   7. Aktuelle oder Vorgeschichte einer fortgeschrittenen Lebererkrankung (nichtalkoholische Fettlebererkrankung, Steatohepatitis oder alkoholische Lebererkrankung) mit bekanntem oder vermutetem Zirrhose- oder Fibrose-Score ≥F2.
   8. Aktuelle oder Vorgeschichte von TTS oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie und Thrombose-Syndrom.
   9. Aktuelle oder Vorgeschichte einer akuten Polyneuropathie, z. Guillain Barre-Syndrom
   10. Aktuelles oder vergangenes Ereignis der CDC-Kategorie C
6. Aktive oder chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (nachweisbares HBsAg, HBV-DNA oder beides)
7. Hepatitis-C-Infektion (HCV-Antikörper positiv)
8. Erhalt eines lizenzierten oder im Notfall zugelassenen Impfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienscreening oder Pläne, attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen oder einen anderen lizenzierten oder im Notfall zugelassenen Impfstoff innerhalb von 2 Wochen vor oder 2 Wochen nach einem der Studienprüfprodukte zu erhalten Verwaltungen.
9. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 12 Monaten vor dem Studienscreening
10. Vorheriger Erhalt einer Immunglobulin (IgG)-Therapie Hinweis: Personen, die IgGs als prophylaktische Therapie (d. h. wegen HBV- oder Tollwut-Exposition) > 12 Monate vor dem Screening erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
11. Früherer Erhalt von humanisierten oder humanen monoklonalen Antikörpern, ob lizenziert oder in der Prüfung. Hinweis: Personen, die monoklonale Antikörper zur Prävention und/oder Behandlung von SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 Monate vor dem Screening erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
12. Frühere Teilnahme an einer HIV-Impfstoffstudie oder Immunprophylaxe für eine HIV-1-Infektion mit bestätigtem Erhalt des Wirkstoffs oder mit unbekanntem Erhalt des Wirkstoffs vs. Placebo (d. h. bleibt blind für das, was tatsächlich empfangen wurde).
13. Vorgeschichte der Verwendung von immunmodulatorischen Medikamenten innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt, einschließlich systemischer Kortikosteroide (> 14 Tage), Immunsuppressiva, Anti-Krebs-Medikamente, Interleukine, systemische Interferone, systemische Chemotherapie oder andere Medikamente, von denen der Prüfer des Standorts glaubt, dass sie eine immunmodulatorische Wirkung haben könnten Wirkung Hinweis: Topische oder inhalative Kortikosteroide sind nicht verboten.
14. Bekannte Allergie oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen auf Impfstoffe, Impfstoffprodukte, Neomycin, Streptomycin, Gentamicin oder Eiprodukte
15. Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion mit generalisierter Urtikaria, Angioödem oder Anaphylaxie in den 2 Jahren vor der Einschreibung
16. Chronische Urtikaria in der Vorgeschichte, die eine tägliche Behandlung erfordert, oder chronische oder rezidivierende Ekzeme und/oder atopische Dermatitis in der Vorgeschichte
17. Geschichte der Splenektomie
18. EKG-Abnormalität innerhalb von 90 Tagen vor oder beim Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf atrioventrikulären (AV) Block zweiten oder dritten Grades, Verlängerung des QRS-Komplexes über 120 ms (unabhängig von Geschlecht oder Geschlecht) oder klinisch relevante Arrhythmie, die stören würde die Beurteilung einer Myokarditis/Perikarditis oder des QTc-Intervalls.
19. QTc-Intervall >440 ms innerhalb von 90 Tagen vor oder beim Screening
20. Bekannte Familienanamnese des Long-QT-Syndroms bei einem Verwandten ersten Grades (d. h. Eltern, Nachkommen oder Geschwister).
21. Schwanger, stillend oder während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden wollen
22. Schwere psychiatrische Erkrankung und/oder Substanzkonsum in den letzten 12 Monaten, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme ausschließen würden

Schritt 2 (ATI) Einschlusskriterien

Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen, können mit Schritt 2 fortfahren, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Erhalten Sie mindestens 3 Dosen von N-803 und alle Dosen von VRC07-523LS, PGDM1400LS, Ad26.Mos4.HIV mit A244d11 gp120/ALFQ und MVA-BN HIV mit A244d11 gp120/ALFQ in Schritt 1.
2. Plasma-HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml bei Besuch in Woche 47

3. CD4-T-Zellzahl ≥450 Zellen/mm3 beim Besuch in Woche 47

   A. HINWEIS: Die CD4-T-Zellzählung kann einmal wiederholt werden, vorausgesetzt, die Wiederholung erfolgt innerhalb von 4 Wochen vor dem Eintritt in Schritt 2.

4. Kein Ereignis der CDC-Kategorie C nach Studieneintritt
5. Dokumentiertes negatives Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Besuch in Woche 47
6. Dokumentierter negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Anti-HCV) beim Besuch in Woche 47
7. Bei Personen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest beim Besuch in Woche 50
8. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht schwanger zu werden und zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft führen könnten. Eine Verhütungsmethode muss aus der Liste hochwirksamer Methoden in Abschnitt 7.5.3 stammen. Die zweite Verhütungsmethode muss eine der Barrieremethoden sein, die ebenfalls in Abschnitt 7.5.3 aufgeführt sind.
9. Bereitschaft, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ein Kondom zu verwenden, oder Partner/Partner, die während der ATI und bis die Plasma-HIV-1-RNA nach dem ART-Neustart bei allen Partnern, die nicht HIV-infiziert sind, konsequent eine Präexpositionsprophylaxe anwenden Serostatus unbekannt.
10. Bereitschaft zur Teilnahme an ATI für bis zu 36 Wochen.
11. Bereitschaft zur Wiederaufnahme der ART gemäß den Studienrichtlinien.

Schritt 2 (ATI) Ausschlusskriterien

Eingeschriebene Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden vom Wechsel zu Schritt 2 ausgeschlossen:

1. Virologisches Versagen (zwei aufeinanderfolgende HIV-1-RNA > 1000 Kopien/ml) nach Studieneintritt
2. Interkurrente Erkrankungen, neue medizinische Diagnosen, Laboranomalien, Anzeichen oder Symptome, die nach Meinung des Prüfers vor Ort den Teilnehmer einem höheren Morbiditätsrisiko während ATI aussetzen würden.
3. Erhalt eines Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NNRTI) innerhalb von 60 Tagen vor Eintritt in Schritt 2.
4. Erhalt einer langwirksamen ART wie langwirksamem Cabotegravir (CAB LA) oder langwirksamem Rilpivirin (RPV LA) zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dem Eintritt in Schritt 1.
5. Versäumnis des Teilnehmers, an drei aufeinanderfolgenden Studienbesuchen der Stufe 1 teilzunehmen.
6. Schwangerschaft oder Stillzeit.
7. Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Meinung des Prüfers des Zentrums die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.