Effekten af ​​interleukin-2 ved tredobbelt negativ brystkræft

Brystkræft er en førende årsag til kræftrelateret død hos kvinder. Triple negativ brystkræft (TNBC) er en undertype af brystkræft baseret på immunhistokemi, der mangler østrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) og human epidermal vækstfaktor-2 (HER2) ekspression. Det er kendt for uforholdsmæssigt at påvirke yngre kvinder og kvinder af afrikansk afstamning. TNBC'er tegner sig for cirka 15-20% af al nydiagnosticeret brystkræft. Sammenlignet med andre undertyper af brystkræft, herunder hormonfølsom sygdom, er TNBC forbundet med en høj risiko for fjernmetastaser og er forbundet med en lavere sygdomsfri og samlet overlevelse. Da TNBC'er mangler udtryk for ER, PR og HER-2, er målrettede terapier ineffektive. Immunterapi er dukket op som en vigtig behandlingsstrategi i TNBC. Traditionelt er brystkræft blevet betragtet som en "kold" cancer, men sygdommen er meget heterogen, og TNBC ser ud til at være mere immunogen (dvs. 'hed'). Sammenlignet med andre former for sygdommen er TNBC forbundet med en højere mutationsbyrde, tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) og PD-L1-ekspression. Det senere er forbundet med respons på immunterapi. Faktisk er systemisk immunterapi nu godkendt som førstelinjebehandling for metastatisk og ikke-operabel PD-L1-positiv TNBC. Systemisk immunterapi kan også øge forekomsten af ​​patologisk fuldstændig respons efter neoadjuverende terapi i et tidligt stadium af TNBC, selvom indvirkningen på sygdomsfri og samlet overlevelse er mindre klar. Forbedring i patologisk fuldstændig respons afvejes mod sjældne, men livstruende immunrelaterede bivirkninger af immunterapi, herunder binyrebarkinsufficiens, pneumonitis, der forårsager respirationsstop og multiorgan dysfunktionssyndrom.

Interleukin-2 er et af de første immunmodulerende midler, der er godkendt til kræftbehandling, herunder nyrecellekarcinom og melanom. Cytokinet spiller en vigtig rolle i vedligeholdelsen af ​​CD4+ regulatoriske T-celler og differentieringen af ​​CD4+ T-celler i en række undergrupper. Det fremmer også CD8+ T-celle- og NK-celle cytotoksicitetsaktivitet og modulerer T-celledifferentiering som respons på antigenpræsentation. Systemisk er IL-2 begrænset af en kort halveringstid og signifikant toksicitet. Den intralæsionelle injektion af IL-2 eliminerer de uønskede grad II/III toksiciteter og ofte alvorlige bivirkninger af terapien, samtidig med at der opnås høje doser af IL-2 på tumorstedet. Den mest almindelige bivirkning af intralæsionel IL-2 er betændelse på injektionsstedet og milde influenzalignende symptomer, herunder træthed og kvalme. Sjældent kan patienter opleve lavgradig feber eller hovedpine, som let kontrolleres af håndkøbsmedicin. En række undersøgelser har rapporteret om brugen af ​​intralæsionel IL-2 til behandling af in-transit melanom. I denne patientpopulation producerer intralæsionel IL-2 et varigt fuldstændigt respons. Meget mindre er blevet offentliggjort om dets anvendelse i andre kræftformer, såsom brystkræft. Der er dog evidens på case-rapportniveau, der tyder på, at intralæsionel IL-2 kan frembringe en patologisk fuldstændig reaktion ved metastatisk/ikke-operabel TNBC.

Denne undersøgelse overvejer det betydelige omfang, der er tilbage for at forbedre resultaterne for kvinder med TNBC. Denne undersøgelse søger at bygge videre på den voksende mængde af beviser til støtte for immunmodulering i behandlingen af ​​TNBC, samtidig med at man udforsker en anden og mindre toksisk administrationsvej (dvs. intralæsionel i modsætning til systemisk). I mulighedsvinduet mellem tidspunktet for den første kirurgiske konsultation og den planlagte operation for patienter, der fortsætter med en kirurgisk indgreb, foreslår denne undersøgelse at give intralæsionel IL-2 en øjeblikkelig patologisk vurdering.

Dette "vindue af muligheder"-design vil give os mulighed for at udføre en pilotundersøgelse for at evaluere effektiviteten af ​​en intralæsionel immunterapi (f.eks. IL-2) i tidligt stadie TNBC som en veltolereret, lavrisiko-intervention med potentiale til at forbedre resultater uden toksiciteten af ​​systemisk behandling. Efterhånden som systemisk immunterapi bevæger sig fra den metastatiske indstilling til den adjuverende indstilling og i stigende grad bliver brugt i tidligere og tidligere stadier af sygdom, bliver begrundelsen for systemisk terapi med systemiske bivirkninger til behandling af en lokal sygdom sværere at retfærdiggøre. Denne undersøgelse søger at udfordre forestillingen om, at den eneste effektive immunterapi i behandlingen af ​​TNBC er systemisk, og måske en lokal administration kan producere det immunrespons, der er nødvendigt for at påvirke signifikant patologisk respons.