Efficacia dell'interleuchina-2 nel carcinoma mammario triplo negativo

Il cancro al seno è una delle principali cause di morte correlata al cancro nelle donne. Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è un sottotipo di carcinoma mammario basato sull'immunoistochimica privo di espressione del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PR) e del fattore di crescita epidermico umano-2 (HER2). È noto che colpisce in modo sproporzionato le donne più giovani e le donne di origine africana. I TNBC rappresentano circa il 15-20% di tutti i tumori al seno di nuova diagnosi. Rispetto ad altri sottotipi di carcinoma mammario, inclusa la malattia sensibile agli ormoni, il TNBC è associato a un alto rischio di metastasi a distanza ed è associato a una sopravvivenza libera da malattia e globale inferiore. Poiché i TNBC mancano di espressione per ER, PR e HER-2, le terapie mirate sono inefficaci. L'immunoterapia è emersa come un'importante strategia di trattamento nel TNBC. Tradizionalmente, il cancro al seno è stato considerato un cancro "freddo", ma la malattia è altamente eterogenea e il TNBC sembra essere più immunogenico (es. 'caldo'). Rispetto ad altre forme della malattia, il TNBC è associato a un carico mutazionale più elevato, ai linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) e all'espressione di PD-L1. Quest'ultima è associata alla risposta all'immunoterapia. Infatti, l'immunoterapia sistemica è ora approvata come terapia di prima linea per il TNBC metastatico e non resecabile PD-L1 positivo. L'immunoterapia sistemica può anche aumentare l'incidenza della risposta patologica completa dopo la terapia neoadiuvante nel TNBC in stadio iniziale, sebbene l'impatto sulla sopravvivenza libera da malattia e globale sia meno chiaro. Il miglioramento della risposta patologica completa viene valutato rispetto agli effetti collaterali immuno-correlati rari ma pericolosi per la vita dell'immunoterapia, tra cui insufficienza surrenalica, polmonite che causa arresto respiratorio e sindrome da disfunzione multiorgano.

L'interleuchina-2 è uno dei primi agenti immunomodulanti ad essere approvato per il trattamento del cancro, inclusi il carcinoma a cellule renali e il melanoma. La citochina svolge un ruolo importante nel mantenimento delle cellule T regolatorie CD4+ e nella differenziazione delle cellule T CD4+ in una varietà di sottoinsiemi. Promuove anche l'attività di citotossicità delle cellule T CD8+ e NK e modula la differenziazione delle cellule T in risposta alla presentazione dell'antigene. A livello sistemico, IL-2 è limitata da una breve emivita e da significative tossicità. L'iniezione intralesionale di IL-2 elimina le tossicità indesiderate di grado II/III e gli effetti collaterali spesso gravi della terapia, raggiungendo alte dosi di IL-2 nel sito del tumore. L'effetto indesiderato più comune dell'IL-2 intralesionale è l'infiammazione nel sito di iniezione e lievi sintomi simil-influenzali, tra cui affaticamento e nausea. Raramente i pazienti possono manifestare febbre bassa o mal di testa, che sono facilmente controllati da farmaci da banco. Numerosi studi hanno riferito sull'uso di IL-2 intralesionale nella gestione del melanoma in transito. In questa popolazione di pazienti, l'IL-2 intralesionale produce una risposta completa duratura. Molto meno è stato pubblicato sul suo uso in altri tumori, come il cancro al seno. Tuttavia, esistono prove a livello di case report che suggeriscono che l'IL-2 intralesionale può produrre una risposta patologica completa nel TNBC metastatico/non resecabile.

Il presente studio considera la portata significativa che rimane per migliorare i risultati per le donne con TNBC. Questo studio cerca di basarsi sul crescente corpo di prove a sostegno dell'immunomodulazione nel trattamento del TNBC, esplorando anche una via di somministrazione diversa e meno tossica (es. intralesionale anziché sistemico). Nella finestra di opportunità tra il momento della consultazione chirurgica iniziale e la sala operatoria pianificata per i pazienti che procedono con un intervento chirurgico iniziale, questo studio propone di fornire IL-2 intralesionale con una valutazione patologica immediata.

Questo progetto di "finestra di opportunità" ci offrirà l'opportunità di condurre uno studio pilota per valutare l'efficacia di un'immunoterapia intralesionale (ad es. IL-2) nella fase iniziale del TNBC come intervento ben tollerato ea basso rischio con il potenziale per migliorare i risultati senza la tossicità del trattamento sistemico. Poiché l'immunoterapia sistemica si sposta dall'impostazione metastatica all'impostazione adiuvante e viene sempre più utilizzata nella malattia in stadio precoce e precoce, la logica della terapia sistemica con effetti collaterali sistemici per il trattamento di una malattia locale diventa più difficile da giustificare. Questo studio cerca di sfidare l'idea che l'unica immunoterapia efficace nel trattamento del TNBC sia sistemica e forse una somministrazione locale può produrre la risposta immunitaria necessaria per influenzare una risposta patologica significativa.