Interleukiini-2:n teho kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä

Rintasyöpä on naisten johtava syöpäkuolemien syy. Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC) on immunohistokemiaan perustuva rintasyövän alatyyppi, josta puuttuu estrogeenireseptorin (ER), progesteronireseptorin (PR) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijä-2:n (HER2) ilmentyminen. Sen tiedetään vaikuttavan suhteettoman paljon nuorempiin naisiin ja afrikkalaisiin syntyperäisiin naisiin. TNBC:t muodostavat noin 15-20 % kaikista äskettäin diagnosoiduista rintasyövistä. Verrattuna muihin rintasyövän alatyyppeihin, mukaan lukien hormoniherkät sairaudet, TNBC:hen liittyy korkea etäetäpesäkkeiden riski ja se liittyy alhaisempaan sairaudesta vapaaseen ja kokonaiseloonjäämiseen. Koska TNBC:t eivät ekspressoi ER:tä, PR:ta ja HER-2:ta, kohdennetut hoidot ovat tehottomia. Immunoterapia on noussut tärkeäksi hoitostrategiaksi TNBC:ssä. Perinteisesti rintasyöpää on pidetty "kylmänä" syövänä, mutta tauti on erittäin heterogeeninen ja TNBC näyttää olevan immunogeenisempi (ts. 'kuuma'). Verrattuna muihin sairauden muotoihin TNBC liittyy korkeampaan mutaatiotaakkaan, kasvaimeen infiltroiviin lymfosyytteihin (TIL:ihin) ja PD-L1-ilmentymiseen. Jälkimmäinen liittyy immuunihoitovasteeseen. Itse asiassa systeeminen immunoterapia on nyt hyväksytty ensimmäisen linjan terapiaksi metastaattisen ja ei-leikkauskelpoisen PD-L1-positiivisen TNBC:n hoidossa. Systeeminen immunoterapia voi myös lisätä patologisen täydellisen vasteen ilmaantuvuutta neoadjuvanttihoidon jälkeen varhaisen vaiheen TNBC:ssä, vaikka vaikutus taudista vapaaseen ja kokonaiseloonjäämiseen on vähemmän selvä. Patologisen täydellisen vasteen paranemista verrataan immunoterapian harvinaisiin, mutta hengenvaarallisiin immuunijärjestelmään liittyviin sivuvaikutuksiin, mukaan lukien lisämunuaisten vajaatoiminta, hengityspysähdystä aiheuttava keuhkotulehdus ja monielinhäiriöoireyhtymä.

Interleukiini-2 on yksi ensimmäisistä immunomoduloivista aineista, jotka on hyväksytty syövän hoitoon, mukaan lukien munuaissolusyöpä ja melanooma. Sytokiinilla on tärkeä rooli CD4+-säätely-T-solujen ylläpidossa ja CD4+-T-solujen erilaistumisessa useiksi alaryhmiksi. Se myös edistää CD8+-T-solu- ja NK-solujen sytotoksisuutta ja moduloi T-solujen erilaistumista vasteena antigeenin esilletulolle. Systeemisesti IL-2:ta rajoittavat lyhyt puoliintumisaika ja merkittävät toksisuudet. IL-2:n intraleesionaalinen injektio eliminoi ei-toivotut asteen II/III toksisuudet ja usein hoidon vakavat sivuvaikutukset, samalla kun kasvainkohtaan saadaan suuria annoksia IL-2:ta. Intralesionaalisen IL-2:n yleisin sivuvaikutus on tulehdus injektiokohdassa ja lievät flunssan kaltaiset oireet, mukaan lukien väsymys ja pahoinvointi. Harvoin potilaat voivat kokea matala-asteista kuumetta tai päänsärkyä, jotka ovat helposti hallittavissa reseptivapailla lääkkeillä. Useat tutkimukset ovat raportoineet intralesionaalisen IL-2:n käytöstä kuljetuksen aikana tapahtuvan melanooman hoidossa. Tässä potilaspopulaatiossa leesionaalinen IL-2 tuottaa kestävän täydellisen vasteen. Sen käytöstä muihin syöpiin, kuten rintasyöpään, on julkaistu paljon vähemmän. On kuitenkin olemassa tapausraporttitason näyttöä, joka viittaa siihen, että leesionaalinen IL-2 voi tuottaa patologisen täydellisen vasteen metastasoituneessa/leikkauskelvottomassa TNBC:ssä.

Tässä tutkimuksessa tarkastellaan, kuinka paljon on vielä jäljellä parantaa TNBC:tä sairastavien naisten tuloksia. Tämä tutkimus pyrkii tukemaan kasvavaa näyttöä, joka tukee immunomodulaatiota TNBC:n hoidossa, samalla kun tutkitaan erilaista ja vähemmän myrkyllistä antoreittiä (ts. intralesionaalinen verrattuna systeemiseen). Tämä tutkimus ehdottaa leesionaalisen IL-2:n tarjoamista välittömällä patologisella arvioinnilla ensimmäisen kirurgisen konsultaation ja suunnitellun OR-vaiheen välisenä aikana potilaille, jotka jatkavat etukäteisleikkausta.

Tämä "mahdollisuuksien ikkuna" tarjoaa meille mahdollisuuden suorittaa pilottitutkimuksen intralesionaalisen immunoterapian tehokkuuden arvioimiseksi (esim. IL-2) alkuvaiheen TNBC:ssä hyvin siedettynä, vähäriskisenä interventiona, joka voi parantaa tuloksia ilman systeemisen hoidon toksisuutta. Kun systeeminen immunoterapia siirtyy etäpesäkkeistä adjuvanttihoitoon ja sitä käytetään yhä enemmän aikaisemman ja varhaisemman vaiheen taudeissa, systeemisten sivuvaikutusten sisältävän systeemisen hoidon perustelu paikallisen sairauden hoitoon on vaikeampi perustella. Tämä tutkimus pyrkii haastamaan käsityksen, että ainoa tehokas immunoterapia TNBC:n hoidossa on systeeminen ja ehkä paikallinen anto voi tuottaa immuunivasteen, joka tarvitaan vaikuttamaan merkittävään patologiseen vasteeseen.