Wirksamkeit von Interleukin-2 bei dreifach negativem Brustkrebs

Brustkrebs ist eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen bei Frauen. Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist ein Subtyp von Brustkrebs, der auf Immunhistochemie basiert, dem Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und humaner epidermaler Wachstumsfaktor-2 (HER2) fehlt. Es ist bekannt, dass es jüngere Frauen und Frauen afrikanischer Abstammung überproportional betrifft. TNBC machen etwa 15–20 % aller neu diagnostizierten Brustkrebserkrankungen aus. Im Vergleich zu anderen Subtypen von Brustkrebs, einschließlich hormonsensitiver Erkrankungen, ist TNBC mit einem hohen Risiko für Fernmetastasen verbunden und ist mit einem geringeren krankheitsfreien und Gesamtüberleben verbunden. Da TNBCs keine Expression für ER, PR und HER-2 aufweisen, sind zielgerichtete Therapien unwirksam. Die Immuntherapie hat sich zu einer wichtigen Behandlungsstrategie bei TNBC entwickelt. Traditionell wurde Brustkrebs als „kalter“ Krebs angesehen, aber die Krankheit ist sehr heterogen und TNBC scheint stärker immunogen zu sein (d. h. 'heiß'). Im Vergleich zu anderen Formen der Erkrankung ist TNBC mit einer höheren Mutationslast, tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) und PD-L1-Expression verbunden. Letzteres ist mit dem Ansprechen auf die Immuntherapie verbunden. Tatsächlich ist die systemische Immuntherapie jetzt als Erstlinientherapie für metastasiertes und inoperables PD-L1-positives TNBC zugelassen. Eine systemische Immuntherapie kann auch die Inzidenz eines pathologischen vollständigen Ansprechens nach neoadjuvanter Therapie im Frühstadium von TNBC erhöhen, obwohl die Auswirkungen auf das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben weniger klar sind. Die Verbesserung des pathologischen vollständigen Ansprechens wird gegen seltene, aber lebensbedrohliche immunvermittelte Nebenwirkungen der Immuntherapie abgewogen, einschließlich Nebenniereninsuffizienz, Pneumonitis, die Atemstillstand verursacht, und Multiorgandysfunktionssyndrom.

Interleukin-2 ist einer der ersten immunmodulierenden Wirkstoffe, der für die Behandlung von Krebs, einschließlich Nierenzellkarzinom und Melanom, zugelassen wurde. Das Zytokin spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung regulatorischer CD4+-T-Zellen und der Differenzierung von CD4+-T-Zellen in eine Vielzahl von Untergruppen. Es fördert auch die CD8+ T-Zell- und NK-Zell-Zytotoxizitätsaktivität und moduliert die T-Zell-Differenzierung als Reaktion auf die Antigenpräsentation. Systemisch ist IL-2 durch eine kurze Halbwertszeit und erhebliche Toxizitäten begrenzt. Die intraläsionale Injektion von IL-2 eliminiert die unerwünschten Grad-II/III-Toxizitäten und oft schweren Nebenwirkungen der Therapie, während gleichzeitig hohe Dosen von IL-2 an der Tumorstelle erreicht werden. Die häufigste Nebenwirkung von intraläsionalem IL-2 ist eine Entzündung an der Injektionsstelle und leichte grippeähnliche Symptome, einschließlich Müdigkeit und Übelkeit. In seltenen Fällen können bei Patienten leichtes Fieber oder Kopfschmerzen auftreten, die durch rezeptfreie Medikamente leicht zu kontrollieren sind. Eine Reihe von Studien haben über die Verwendung von intraläsionalem IL-2 bei der Behandlung von In-Transit-Melanomen berichtet. In dieser Patientenpopulation erzeugt intraläsionales IL-2 eine dauerhafte vollständige Remission. Viel weniger wurde über seine Verwendung bei anderen Krebsarten wie Brustkrebs veröffentlicht. Es gibt jedoch Hinweise auf Fallberichtsebene, die darauf hindeuten, dass intraläsionales IL-2 eine pathologische vollständige Remission bei metastasiertem/inoperablem TNBC hervorrufen kann.

Die vorliegende Studie berücksichtigt den erheblichen Spielraum, der bleibt, um die Ergebnisse für Frauen mit TNBC zu verbessern. Diese Studie versucht, auf den wachsenden Beweisen zur Unterstützung der Immunmodulation bei der Behandlung von TNBC aufzubauen und gleichzeitig einen anderen und weniger toxischen Verabreichungsweg zu untersuchen (d.h. intraläsional im Gegensatz zu systemisch). In dem Zeitfenster zwischen dem Zeitpunkt der ersten chirurgischen Beratung und dem geplanten OP für Patienten, die mit einer Voroperation fortfahren, schlägt diese Studie vor, intraläsionales IL-2 mit einer sofortigen pathologischen Bewertung bereitzustellen.

Dieses „Window of Opportunity“-Design bietet uns die Möglichkeit, eine Pilotstudie durchzuführen, um die Wirksamkeit einer intraläsionalen Immuntherapie (z. IL-2) im Frühstadium von TNBC als gut verträgliche, risikoarme Intervention mit dem Potenzial, die Ergebnisse ohne die Toxizität einer systemischen Behandlung zu verbessern. Da die systemische Immuntherapie von der metastasierten Einstellung zur adjuvanten Einstellung übergeht und zunehmend in immer früheren Krankheitsstadien verwendet wird, wird die Begründung für eine systemische Therapie mit systemischen Nebenwirkungen zur Behandlung einer lokalen Krankheit immer schwieriger zu rechtfertigen. Diese Studie versucht, die Vorstellung in Frage zu stellen, dass die einzige wirksame Immuntherapie bei der Behandlung von TNBC systemisch ist und möglicherweise eine lokale Verabreichung die Immunantwort hervorrufen kann, die erforderlich ist, um eine signifikante pathologische Reaktion zu beeinflussen.