Eficácia da Interleucina-2 no Câncer de Mama Triplo Negativo

O câncer de mama é uma das principais causas de morte relacionada ao câncer em mulheres. O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é um subtipo de câncer de mama com base na imuno-histoquímica sem expressão de receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e fator de crescimento epidérmico humano-2 (HER2). Sabe-se que afeta desproporcionalmente mulheres mais jovens e mulheres de ascendência africana. Os TNBCs representam aproximadamente 15-20% de todos os cânceres de mama recém-diagnosticados. Em comparação com outros subtipos de câncer de mama, incluindo doença sensível a hormônios, o TNBC está associado a um alto risco de metástases distantes e a uma menor sobrevida global e livre de doença. Como os TNBCs não têm expressão para ER, PR e HER-2, as terapias direcionadas são ineficazes. A imunoterapia surgiu como uma importante estratégia de tratamento no TNBC. Tradicionalmente, o câncer de mama tem sido considerado um câncer "frio", mas a doença é altamente heterogênea e o TNBC parece ser mais imunogênico (ou seja, 'quente'). Em comparação com outras formas da doença, o TNBC está associado a uma maior carga mutacional, linfócitos infiltrados no tumor (TILs) e expressão de PD-L1. Este último está associado à resposta à imunoterapia. De fato, a imunoterapia sistêmica está agora aprovada como terapia de primeira linha para TNBC positivo para PD-L1 metastático e irressecável. A imunoterapia sistêmica também pode aumentar a incidência de resposta patológica completa após a terapia neoadjuvante no estágio inicial do TNBC, embora o impacto na sobrevida livre de doença e global seja menos claro. A melhora na resposta patológica completa é ponderada em relação aos efeitos colaterais da imunoterapia relacionados ao sistema imunológico raros, mas potencialmente fatais, incluindo insuficiência adrenal, pneumonia causando parada respiratória e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos.

A interleucina-2 é um dos primeiros agentes imunomoduladores a ser aprovado para o tratamento do câncer, incluindo carcinoma de células renais e melanoma. A citocina desempenha um papel importante na manutenção das células T reguladoras CD4+ e na diferenciação das células T CD4+ em uma variedade de subconjuntos. Também promove a atividade de citotoxicidade de células T CD8+ e células NK e modula a diferenciação de células T em resposta à apresentação de antígenos. Sistemicamente, a IL-2 é limitada por uma meia-vida curta e toxicidades significativas. A injeção intralesional de IL-2 elimina as toxicidades indesejáveis ​​de grau II/III e os efeitos colaterais muitas vezes graves da terapia, ao mesmo tempo em que atinge altas doses de IL-2 no local do tumor. O efeito colateral mais comum da IL-2 intralesional é a inflamação no local da injeção e sintomas leves semelhantes aos da gripe, incluindo fadiga e náusea. Raramente os pacientes podem apresentar febre baixa ou dor de cabeça, que são facilmente controladas por medicamentos de venda livre. Vários estudos relataram o uso de IL-2 intralesional no tratamento do melanoma em trânsito. Nesta população de pacientes, a IL-2 intralesional produz uma resposta completa duradoura. Muito menos foi publicado sobre seu uso em outros tipos de câncer, como o de mama. No entanto, há evidências em nível de relato de caso que sugerem que a IL-2 intralesional pode produzir uma resposta patológica completa em TNBC metastático/irressecável.

O presente estudo considera o escopo significativo que resta para melhorar os resultados para mulheres com TNBC. Este estudo procura aproveitar o crescente corpo de evidências em apoio à imunomodulação no tratamento de TNBC, ao mesmo tempo em que explora uma via de administração diferente e menos tóxica (ou seja, intralesional em oposição a sistêmico). Na janela de oportunidade entre o momento da consulta cirúrgica inicial e a sala de cirurgia planejada para pacientes que realizam cirurgia inicial, este estudo propõe fornecer IL-2 intralesional com avaliação patológica imediata.

Este projeto de 'janela de oportunidade' nos dará a oportunidade de realizar um estudo piloto para avaliar a eficácia de uma imunoterapia intralesional (por exemplo, IL-2) em estágio inicial TNBC como uma intervenção bem tolerada e de baixo risco com potencial para melhorar os resultados sem a toxicidade do tratamento sistêmico. À medida que a imunoterapia sistêmica passa do cenário metastático para o cenário adjuvante e está sendo cada vez mais usada em estágios cada vez mais precoces da doença, a justificativa para a terapia sistêmica com efeitos colaterais sistêmicos para tratar uma doença local torna-se mais difícil de justificar. Este estudo procura desafiar a noção de que a única imunoterapia eficaz no tratamento de TNBC é sistêmica e talvez uma administração local possa produzir a resposta imune necessária para afetar a resposta patológica significativa.